谢沐风回帖汇总.doc

谢沐风老师关于溶出问题汇总101ti 101ti （2008.12 —— 2010.12） 问题一：我的第一个仿制药属于小肠局部给药的降糖类药物，主药易溶于水，中性，且规格小于1mg/片。参比制剂国家标准中溶出度测定时采用pH5.8磷酸缓冲液100ml小杯法，转速为40转每分钟，30分钟溶出不得低于80%。参比制剂经测定在水、pH5.8磷酸缓冲液和0.1N盐酸液中15分钟时溶出度为60%~70%，不符合免做溶出曲线的条件（15分钟溶出度必须大于85%）。自制品在相同条件下5分钟溶出60%、15分钟溶出达90%，比参比制剂溶出速度快很多，按照质量等同的原则，曲线必须与参比制剂一致，但是从药物作用机制来分析，本品通过抑制小肠α-糖苷酶，延缓糖尿病患者餐后葡萄糖吸收，从而预防餐后血糖升高，餐前服药时，应该是药物溶出越快起效越早，越有利于控制餐后血糖啊！请问在这种情况下是否必须比较参比制剂与自制品溶出曲线的一致性（f2）？另外本品用0.1N盐酸液溶出时采用参比制剂国家标准中溶出度检测方法检测时（荧光衍生-HPLC法）发现参比制剂和自制品的HPLC图谱中峰型很差，且结果波动特别大，请问一定要自己重新摸索检测方法绘制参比制剂和自制品的溶出曲线进行相似性比较吗？我们在试验研究过程中发现，峰型方面要求流动相和溶出液的pH值必须在5.8以上，每次配制流动相和溶出液时先按照药典标准方法配制，然后测定实际pH，如果低于5.8，则继续用磷酸氢二钾将pH值调至5.8以上，否则检测结果波动很大，无法进行统计，请问这种情况下必须做0.1N盐酸也的溶出曲线吗？【建议】 尽可能进行多介质比较。如在某一介质中，参比制剂RSD较大，建议测定样品数增至12个单位。不建议省略掉某一介质的研究！问题二：我的第二个仿制药主药为碱性药物，在冷水中难溶，热水中微溶，0.1N盐酸液中易溶，口服生物利用度大于90%。该药在美国FDA药审中心口服固体制剂溶出曲线数据库中已有收载，其公布的法定溶出方法为桨法，pH6.8磷酸缓冲液1000ml，50转/分钟，溶出曲线取样时间点为10min、20mi、30min、45min。经检测其市售参比制剂，发现参比制剂在水、pH6.8磷酸缓冲液两种溶出介质中15分钟即可溶出100%，而在0.1N盐酸液中测定时发现溶出15分钟时6片平均溶出度约70%左右，且波动范围60%~80%，反复测试三次均是同样情况。从HPLC图谱中看，用水和pH6.8磷酸缓冲液测定时HPLC图谱主峰锐利，且为单峰，当改用0.1N盐酸液时主峰峰宽加大，主峰面积变小，且在主峰前面新出现一杂峰。从药片在溶出杯中测溶出时的崩散情况来看，无论是水、pH6.8磷酸缓冲液还是0.1N盐酸液，均能在5min左右完全崩散，参比制剂和自制品情况相同。请问谢沐风老师，这种情况下还需要做不同溶出介质中的溶出曲线比较吗？是否可以仅测定在水和pH6.8磷酸缓冲液中15分钟溶出度超过85%即可？是否需要摸索检测方法做0.1N盐酸液中的溶出曲线相似性比较？如果做水和pH6.8磷酸缓冲液中的溶出曲线比较，由于本品溶出速度很快，取样点该怎么设定，必须要1min、2min、3min、4min、5min、8min、10min、15min、30min、45min取样吗？ 【建议】 我文章已有详尽描述：原研品在不同介质中的溶出行为有时会差异很大，仿制时以介质为基准、依次进行比较即可。如主成分在某介质中不稳定、定量降解成某一杂质，建议通过液质联用仪测得降解产物结构式、知晓主成分降解路径后，设法得到该杂质的纯品，然后计算出其峰面积与主成分峰面积间的响应因子。 计算溶出度时，将该杂质峰面积换算成主成分峰面积后再与主成分峰面积加和计算，即可。 问题三： 1.滤膜的选择由于是纳米制剂，所以我个人认为，普通的滤膜（0.22、0.45等）不能满足纳米制剂测定的需要，而应该选择用0.1微米或者甚至更小的滤膜。但是现在市售的滤膜有多种材质，如混合纤维膜、聚醚砜膜、尼龙膜等，不同的材质对药物的吸附会有不同的影响，我知道现在溶出基本上都用混合纤维素膜，但是考虑到经济上的问题，我个人想采用聚醚砜膜进行测定，不知可否2.关于流通池流通池法现在为美国药典第四法，现在商品化的流通池也基本上为欧美产，价格不菲，您是否听说我国现在有没有商品化的流通池 【建议】 问题(1)：鉴于滤膜过滤带来诸多问题，建议不过滤，采用离心方式，取上清液测定。药典附录不是强制性规定，根据药品具体情况是完全可以更改的！问题(2)：美国药典第四法装置目前没有国产化，亦不建议采用，因为通用性不强。建议采用改装的第二法即可。 问题四： 1. 在15min内容出的药物必须要做容出曲线嘛？我用的是液相测容出，做容出曲线，工作量是相当的大。这不是主要的，主要