血管紧张素I转化酶抑制剂.pptVIP

第四章 循缓系统药物 二、钙离子通道阻断剂的降压机制 三、钙离子拮抗剂的分类 四、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的化学结构 五、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的活性构象 六、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的构效关系 七、硝苯地平的合成 第四章 循缓系统药物 一、血管紧张素的合成、对血压的调节及药物作用靶点 二、血管紧张素I 转化酶抑制剂（1）先导化合物 （2）羧肽酶A 催化水解底物的作用机制 （3）羧肽酶A底物水解抑制剂 （4）ACE水解底物的作用机制 （5）ACE底物水解抑制剂 （6）合成的ACE抑制剂 （7）构效关系 （8）卡托普利的合成 （9）二羧基ACE抑制剂 作业 三、血管紧张素II受体抑制剂（1）先导化合物 （2）活性基团或作用位点的确定 （3）非肽类的AII受体拮抗 （4）构效关系 * 第二节 钙离子通道阻断剂 胞内钙离子浓度的升高 调节蛋白 心肌钙蛋白 (位于心肌和骨骼肌上） 钙调节素 （位于血管平滑肌上） 钙离子 肌球蛋白的结合位点显露 （位于肌动蛋白分子上） 肌球蛋白与肌动蛋白之间 相互作用 肌肉收缩 一、肌肉收缩机制与靶点 钙离子胞内流 胞内钙离子浓度的降低 钙离子与调节蛋白 之间发生脱离 肌球蛋白的结合位点被隐蔽 （位于肌动蛋白分子上） 肌球蛋白与肌动蛋白之间 相互作用停止 肌肉停止收缩 钙离子胞外流 钙离子拮抗剂 钙离子通道 L-亚型通道 其它亚型通道 L-亚型通道α1亚单位内 特异性受体 钙离子拮抗剂 L-亚型通道关闭 或通透性降低 钙离子胞内流被阻断或减弱 胞内钙离子浓度降低 肌肉舒张 血压降低 血流阻力降低 依据其化学结构 可分成四类： 1，4-二氢吡啶类 苯并氮卓类 苯并噻嗪类 苯基烷基胺类 2-NO2 CO2CH3 CO2CH3 CH3 硝苯地平 2-NO2 2-CI CO2CH3 CO2CH2CH3 CH2O(CH2) 2 NH2 氨氯地平 CO2CH3 CO2CH2CH3 CH3 尼群地平 2-NO2 CO2CH3 CO2CH2CH (CH3) 2 CH3 尼索地平 3-NO2 CO2CH(CH3) 2 CO2C2H4OCH3 CH3 尼莫地平 3-NO2 CO2CH3 CO2C2H4N(CH3)- CH2C6H5 CH3 尼卡地平 X R3 R2 R1 药物 二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的化学结构 直立键 * 手性碳原子 3 5 二氢吡啶环上的不对称取代有利于 二氢吡啶环上3 或5 取代基的位组效应有利于 1，4-二氢吡啶类为特异性很高，作用很强的一类药物，具有很强的扩血管作用，在整体条件下，不抑制心脏，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等，可与β-受体阻断剂等合用 C-4位取代基与活性的关系为： H＜甲基＜环烷基＜苯基或取代苯基 苯环上取代基的大小和位置对活性有很大影响，但电子效应影响不大。在邻位或间位取代，活性增大；对位取代或无取代，活性大为降低。邻位或间位取代在于锁定1,4-二氢吡啶环的构型，使两环处于相互垂直的位置，这有利于提高活性。 11，4-二氢吡啶环是必要的，N-1不宜带有取代基，若带有取代基或使用哌啶环或吡啶，则活性大为降低，甚至消失 3 5 C-3、C-5位上的羧酸酯优于其它基团。若为其它吸电子基团，则拮抗活性降低，甚至表现为激动活性。如以硝基取代药物变为钙通道开放剂或激动剂。 C-3、C-5位上的不同羧酸酯有利于提高立体选择性 乙酰乙酸甲酯 第三节 血管紧张素转换酶抑制剂 和血管紧张素II受体抑制剂 血管紧张素原 （肝脏内合成） 血管紧张素I 血管紧张素II 血管紧张素II受体 肾素 （天冬氨酰蛋白酶） 血管紧张素I 转化酶(ACE) 血压升高 间接血压升高 缓激肽 降解成非活性肽 血管舒张 血压升高 刺激醛固酮分泌 促进去甲肾上腺素的释放 血压升高 血管平滑肌收缩 血管紧张素II受体拮抗剂 血管紧张素I 转化酶抑制剂 巴西窍蝮蛇的毒液 BPFs因子 缓激肽作用效果 原因可能是抑制了 酶对缓激肽的降解 1965年Ferreira报道 血管紧张素I 血管紧张素II 抑制 Bakhle等研究发现 增强 替普罗肽 （一种九肽） 提取 在体内能有效抑制ACE的作用，对降低继发性高血压疗效显著，在治疗心脏衰竭方面亦具有良好的效果 肽类化合物口服活性差 羧肽酶A 苯丙氨酸 ＋ － Zn2+ 活化 固定 ＋ 疏水口袋 O H H 亲核进攻 底物水解 ＋ － Zn2+ 活化 固定 疏水口袋 O H H 水解 Zn2+ － － ＋ 疏水口袋 失活 抑制剂 D-2-苯基琥珀酸 底物水解 用羧基取代终端肽键的羰基 以增强与羧肽酶的竞争结合力 用亚甲基等排终端肽键上的NH以稳定该羧基 ACE 羧肽酶A 含锌的外肽酶 与低物作用模型相似 锌离子被假定 定位于倒数第一个肽键的