含氟β-氨基酸及其衍生物的合成进展.docVIP

2005年第 25卷 有 机 化 学 V ol. 25, 2005第 5期 , 485~495 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 5, 485~495 * E-mail: jhao@mail.shu.edu.cn Received July 12, 2004; revised October 11, 2004; accepted October 29, 2004. 国家自然科学基金 (No.上海市教委基金 (No. 02AK43和国家教委留学回国人员基金资助项目. 486有 机 化 学 V ol. 25, 2005 图 2HIV-1 蛋白酶的抑制剂 Figure 2 HIV-1 protease inhibition 物性能的特殊贡献 , 近十年来 , 其合成方法的研究已经 引起国内相关科学工作者的广泛关注 . 本文总结了最近 十几年来部分相关的文献报道 , 从合成方法学的角度 , 介绍了较为典型的含氟 β-氨基酸及其衍生物合成方法 , 并在此基础上 , 对今后此类化合物合成方法的发展方向 作了浅略的展望 . 1 合成方法 在有机化合物中引入氟原子或含氟基团的主要方 法可分为直接氟化法和间接氟化法 [14~16], 本文将以直 接氟化法和间接氟化法为分类 , 对含氟 β-氨基酸及其衍 生物的合成进行概述 . 1.1 直接氟化法 直接氟化法合成含氟 β-氨基酸及其衍生物 , 是指直 接利用氟化试剂与反应底物中的某些官能团发生反应 , 引入氟原子或含氟基团 , 从而合成含氟 β-氨基酸及其衍 生物的方法 . 1.1.1 亲电性氟化试剂 Davis 等 [17]利用亲电性氟化试剂成功合成含氟紫杉 醇类似物 13碳的侧链 , 并将其用作生物探针 (probe, 来 探测含氟紫杉醇类似物的药用机理 . β-氨基酸酯 4在碱 的作用下生成烯醇式中间体 , 然后用亲电性氟化试剂 , 邻苯磺酰氟化胺 (N -fluoro-O -benzenedisulfonimide, 7 或 苯磺酰氟化胺 (N -fluorobenzenesulfonimide, 8 进行直接 氟化 , 以 41%~94%的产率生成 α-单氟取代的 β-氨基酸 酯 6. 在这个反应中加入氯化锂可提高反应的得率 . 反 应经分子内手性诱导和锂离子与底物中氧原子的配位 作用 , 使反应具有一定的立体选择性 . 选择空间位阻相 对较大的亲电氟化试剂 8时 , 其非对映体过量 (de 值 可 达 62%, 同时产率为 65% (Scheme 1. 1.1.2 亲核性氟化试剂 Somekh 等 [18]利用亲核性氟化试剂二乙基胺基三氟 化硫 [(Diethylaminosulfur trifluoride, 简称 DAST]与氨基 酸酯 , 如 丝 氨酸酯 9、 异丝 氨酸酯 10反应 , 成功合成了含 氟 β-氨基酸 . 在反应进行过 程 中 , 化合物 9和 10生成了 Scheme 1 同一 种氮杂 环 丙烷 中间体 11, 再 经 脱保护 , 生成 α-氟代 的 β-氨基酸酯 13, 产率为 90% (Scheme 2. Scheme 2 为了提高药物的亲 脂 性和 稳 定性 , Cabrera-Escribano等 [19]以 D-葡萄糖 为起 始 原 料 , 利用亲核性氟化试剂 DAST 进行直接氟化 , 经过类似的重 排 反应 , 成功 地 合 成了含有 吡喃糖苷 基环 状 并有构 象限 制的含氟 β-氨基 酸衍生物 15 (Eq. 1. (1 1.2 间接氟化法 间接氟化法合成含氟 β-氨基酸及其衍生物通 常 也 被称作含氟 砌块 (Fluorinated building block合成法 , 是 指利用已有的或较 易 制 备且带 有某些可 供转换 的官能 团的含氟化合物为合成 砌块 , 通过 各种 合成反应 , 选择 性 地 将氟原子或含氟基团引入到其 它 有机分子中 去 , 从 而合成含氟 β-氨基酸及其衍生物的方法 . No. 5 彭荣达等:含氟 β-氨基酸及其衍生物的合成进展 487 含氟 β-氨基酸及其衍生物 属 1,3-二官能团化合物 . 基于这 种 结构 , 一 般 可利用含氟 羧 酸衍生物或类似 醛酮 结构的含氟胺 、亚 胺或 卤 代 亚 胺作为含氟合成 砌块 , 通 过化学反应 , 合成含氟 β-氨基酸及其衍生物 . 从文献报 道和合成 策 略来 看 , 合成 砌块 大 致 可分为 两 类 :含氟 羧 酸类 砌块 和含氟 亚 胺类 砌块 . 1.2.1 含氟羧酸类化合物作为含氟合成砌块 1.2.1.1 α, α-二氟 -α-溴乙酸乙酯砌块 α, α-二氟 -α-溴