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PAGE PAGE 12 陕西省自然科学奖公示信息 (2019年度) 一、项目基本情况 项目名称 危险因子通过上调受体诱导血管和支气管高反应性 主要完成人 曹永孝 曹蕾 肖雪 王荣 李洁 贺建宇 主要完成单位 西安交通大学 二、提名意见（适用于部门、机构提名） 提 名 者 陕西省教育厅 提名等级 □一等奖 √二等奖及以上 提名意见： 由曹永孝等人完成的《危险因子通过上调受体诱导血管和支气管高反应性的研究》，对空气细颗粒物（PM2.5）、吸烟、低密度脂蛋白（LDL）和高血压等诱发疾病的危险因子进行了研究，阐明了收缩性受体的上调是危险因子诱导血管及支气管平滑肌高反应性的机理，揭示了危险因子诱发疾病的病理基础。对于理解危险因子在疾病的发生和发展过程的作用、机理及其指导临床有重要意义，为研究防治疾病的药物提供了新靶点，有潜在的应用价值和良好的前景。提名陕西省自然科学二等及以上奖。  三、项目简介 （限2页） 【所属领域】该成果属医药卫生领域的基础研究，所属二级学科为药理学。 空气细颗粒物（PM2.5）、吸烟、低密度脂蛋白（LDL）、高血压是诱发疾病的危险因子，其机理是目前研究的热点。本项目在国家自然科学基金和陕西省科研基金的资助下，采用动脉的器官培养、小血管张力记录、RT-PCR、Western blotting、免疫荧光、无创血压测定等技术，建立和完善了血管受体的研究方法，探讨了危险因子诱导血管及支气管的高反应性及其受体表达的变化。 【主要研究内容】 PM2.5上调内皮素受体，增加血管和支气管的反应性。 研究PM2.5对心、脑动脉平滑肌收缩性能及受体表达影响的结果显示，PM2.5混悬液与大鼠离体心、脑动脉共培养后，PM2.5能增强内皮素（ET）受体介导的心脑动脉收缩，提高血管反应性。这种血管高反应性与PM2.5上调动脉平滑肌ETB和ETA受体有关。PM2.5上调大鼠脑基底动脉平滑肌ETB受体与MEK/ERK1/2、JNK和p38通路激活相关；PM2.5上调大鼠脑动脉平滑肌ETA受体与MEK/ERK1/2通路激活有关；PM2.5上调大鼠冠状动脉ETB和ETA受体与MEK/ERK1/2通路激活有关。研究了PM2.5对大鼠支气管平滑肌ETB、ETA和M受体介导的收缩反应和受体表达影响。结果显示，PM2.5能上调支气管平滑肌ETB、ETA和M受体，诱发大鼠气道高反应性。PM2.5通过MEK/ERK1/2和p38通路上调支气管平滑肌ETB受体；通过与JNK和p38通路上调ETA受体；通过p38通路上调M受体。最后，研究发现PM2.5与大鼠肠系膜共培养后，PM2.5能增加肠系膜动脉平滑肌ETB和ETA受体表达，提高血管反应性，这种受体上调与p38和MEK/ERK1/2通路激活相关。 吸烟对血管和支气管平滑肌收缩和受体的影响 （1）香烟烟雾溶解物对血管的影响 将香烟烟雾的二甲基亚砜溶解物（DSP）与血管离体培养,研究香烟烟雾对动脉收缩和受体表达的影响，结果显示DSP浓度和时间依赖性地降低大鼠肠系膜动脉和人脑中动脉的内皮依赖性舒张功能，并损伤血管内皮结构，能上调大鼠肠系膜动脉的血栓素A2（TP）受体、ETB受体、ETA受体，增加血管的反应性。 （2）吸烟对血管平滑肌细胞受体的调节 建立大鼠吸烟模型，研究吸烟上调大鼠动脉受体的作用及其机制。结果显示，吸烟能增加内皮素ETA和ETB受体在冠状动脉介导的收缩反应，并增加ETA和ETB受体mRNA和蛋白质的表达，表明吸烟上调了冠状动脉的ETA和ETB受体。吸烟左移5-HT1B受体及ETA受体介导的大鼠脑基底动脉的浓度收缩曲线，增加了最大收缩，增加了5-HT1B受体及ETA受体的mRNA和蛋白质表达水平。免疫荧光染色显示增强的ETA和ETB受体表达定位于冠状动脉的平滑肌细胞，增强的5-HT1B受体定位于脑动脉的平滑肌细胞。磷酸化的Raf-1和磷酸化的ERK1/2在吸烟大鼠明显增高，表明吸烟诱导了Raf/ERK/MAPK通路的激活。Raf-1抑制剂GW5074可抑制ETA受体、5-HT1B受体的上调。表明，吸烟上调了大鼠冠状动脉的ETA和ETB受体，上调了脑基底动脉的ETA和5-HT1B受体。该上调可能与Raf/ERK/MAPK通路的激活有关。 （3）吸烟对支气管平滑肌细胞受体的调节 大鼠吸香烟烟雾8周。取支气管，研究其收缩和受体表达。结果发现，香吸烟雾增强了5-HT2A受体、ETB和ETA受体介导的支气管收缩。受体介导的浓度-收缩曲线左移，最大收缩(Emax)升高，提示香吸烟雾诱导了支气管的高反应性。此外, 5-HT2A、ETB和ETA受体的mRNA和蛋白质水平升高。进而，香吸烟雾增强Raf-1和ERK1/2的磷酸化。而Raf-1抑制剂(GW5074)能抑制5-HT2A和