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谢 谢！ 上皮间质转化Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) 病理学系 林琛莅 igene@ EMT的定义 上皮细胞在形态学上发生向间（充）质细胞表型的转变并获得迁移的能力。 EMT是胚胎发育中的一个基本过程，它使在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。 细胞的分类 上皮细胞 间（充）质细胞 所有动物都从上皮细胞起源 上述两种细胞构成了三个胚层 上皮细胞的特征 细胞层状排列 细胞与细胞相邻 相邻细胞间有连接和粘附 紧密连接防止细胞离散 包绕形成3D空间 在结构上有明确的界限 上皮细胞的特征 极性 游离面和基底面有差异 附着于不同的基底 具备不同的功能 由整层细胞形状改变引起上皮细胞成片的移动，如胚胎发育，各胚层细胞的迁移。 间质细胞的特征 结构松散 很少有细胞间的连接 微弱的粘附有利于移动 形成不规则的结构（成分和密度） 外形可塑 间质细胞的特征 缺乏局部专化性 细胞单个的移动 迁移的机理不同 上皮和间质细胞 EMT的发现 1960’s哈佛的Elizabeth Hay 首次发现并定义。 与胚胎发育的早期有联系。 可逆的过程。 EMT Metastable MET EMT Markers 表达增加 N-cadherin Vimentin 波形蛋白 Fibronectin 纤维结合素 Snail1 (Snail) Snail2(Slug) Twist Goosecoid FOXC2 Sox10 MMP-2 MMP-3 MMP-9 Integrin v?6 整连蛋白 表达减少 E-cadheren 钙粘蛋白 Desmoplakin Cytokeratin 细胞角蛋白 Occludin 活性增加 ILK GSK-3? Rho 核堆积 ?-catenin Smad-2/3 NF-?B Snail1 (Snail) Snail2 (Slug) Twist 转 化 EMT的重要事件 基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变，分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。 细胞分泌基质降解酶，改变或破坏基底膜。 通过肌动蛋白-肌球蛋白的收缩和或细胞粘附的变化，改变细胞形态。 去上皮化，丧失极性、细胞连接等。 执行间质细胞的功能。 EMT的步骤 A：诱发因素 B：细胞骨架重构，向心性收缩 C-E：纵向延伸，脱离基底膜，伸出突起，破坏基底膜，表达间质细胞的粘附分子，至脱落。 EMT与胚胎发育 单细胞生物、真菌或植物无EMT现象。 早期卵裂形成细胞团，细胞间有桥粒连接，构成囊胚腔。 原始的结构就是上皮折叠排列成球形。 EMT与胚胎发育 第二阶段是三个胚层的形成 外胚层 中胚层 内胚层 这个过程称为原肠胚形成 原肠胚形成 分两个阶段 上皮层卷曲形成原始消化管 基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离，爬行进入囊胚腔 脊索动物的神经胚形成 组织中的EMT Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-to-blue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots). EMT 与肿瘤 在肿瘤的恶性演进过程中，EMT使得肿瘤细胞得以浸润和转移到远处部位。 在各个病理分期的肿瘤均可见EMT现象。 肿瘤演进过程中的EMT 肿瘤细胞EMT的特征 E-cadherin的减少或丢失。 ZO-1的丢失和重定位。 上调vimentin、?-SMA和FN等的表达。 MMPs表达增加，降解基质。 EMT促进肿瘤的机制 EMT促进肿瘤细胞的浸润和迁移 EMT促进肿瘤的转移 EMT使细胞逃逸凋亡（HGF, EGF, FGF, TGF-?） TGF-? and Chick Heart NBT II 细胞和鼠原肠胚形成的EMT signal pathway Sarcomas and Carcinomas EMT and Colorectal Cancer EMT与纤维化 肺纤维化中的EMT证据：间质细胞表达pro-