半合成抗生素生产工艺.pptVIP

? 利用酶先把L-α-氨基乙二酸（L-α-aimoadipic acid）、L-半胱氨酸（L-cysteine）和L-缬氨酸（L-valine）转化为三肽δ-（L-α-aimnoadipyl）-L-cysteinyl-D-valine（简称LLD-ACV），接着把LLD-ACV三肽转化为各类头孢菌素。 L-α-氨基乙二酸 L-半胱氨酸 L-缬氨酸 发酵工艺与控制 ?（1）生产用菌种 　　　顶孢头孢菌及其变种。最早是布鲁特治菌种，但产量较低，经诱变后可得到高产菌种。 ?（2）发酵培养 a.培养基：除C源和N源外，还需要S源。 b.发酵条件控制：28℃、通气搅拌发酵5~6d。 菌丝型、萌芽型、节孢子型和分生孢子型。 ?（3）分离工艺与控制 a.预处理 b.过滤 c.离子交换 d.溶剂萃取 e.浓缩结晶 工艺流程 合成头孢氨苄的工艺流程 （四）半合成头孢菌素构效关系 ①. 7位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含氮杂环并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。 ②. 7位酰胺的α位引入亲水性基团-SO3H、-NH2、-COOH，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用-CH3、- Cl或含氮杂环取代基替代3位上的取代基，除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。 ③带有7-?为顺式-甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧链可提高对?-内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后，甲氧基可占据靠?-内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对?-内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。 ④. 7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。 ⑤. 3位改造，如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对β-内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-氨基上引入不同的酰基外。在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。 ⑥. 2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延长了作用时间， ⑦. 第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对β-内酰胺酶显示低亲合性。 ⑧. 7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。 ⑨. 5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的β-内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药物耐β-内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。 ⑩. 氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药代动力学性质。 头孢菌素类的生产工艺路线 微生物酰化法 化学酰化法 青霉素扩环法 半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似 ? 亚硝酰氯法: ? 硅酯法: ? 青霉素扩环法： 头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之，先修饰3位再改造7位也可。 化学酰化路线 （1）7位的酰化 ? 对7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-ADCA）以及他们的衍生物7位的酰化方法大体上和半合成青霉素相似。 ?化学酰化法通常先将羧酸转化成活性形式后氨基缩合。在工业上多应用羧酸的酰氯与7-ACA或7-ADCA反应进行酰化。 ? 有些羧酸制备酰氯困难，可用混合酸酐或活性酯进行酰化。 ? 在实验室中常用二环己基碳二酰亚胺（DCCl）为缩合剂，使 羧酸直接与7-ACA或7-ADCA进行酰化。 （2）3位的取代 ? 3位侧链改造最有效的途径是以亲核基取代7-ACA上的乙酰氧基。 ? 以吡啶或其类似物及含杂环的