《生物等效性原理及原则》.docVIP

生物等效性试验原理和原则 1.????????背景 ?美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。首先，美国国会授予美国药典（USP）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。 根据联邦食品、药品和化妆品（FDC）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR 320.21(a))。如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。 除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品的鉴别、规格、质量、纯度和效力。 如21 CFR 320.24所述，证明生物等效性的途径包括（1）药物活性成分和/或代谢产物在血液、血浆和/或尿液中的药代动力学（PK）参数；（2）药效动力学参数；（3）可比的临床试验；（4）体外研究。 表5.1 美国药品批准的数据要求 申请类型 FDC 505(b)(1) NDA FDC 505(b)(2) NDA FDC 505(j) ANDA PHS 351(a) BLA PHS 351(K) ABLA 临床前研究 需要 需要/不需要 不需要 需要 需要 临床研究 需要 需要/不需要 不需要 需要 与FDA商议 CMC 需要 需要 需要（药学等效） 需要 需要 PK和PE 需要 需要 需要 需要 说明书 需要 需要 需要 需要 需要 BE在21 CFR 320.1中被定义为“在相似的试验条件下给以相同摩尔剂量的药物后，受试制剂的活性成分、活性分子的吸收速度和程度与参比制剂相比，无显著性差异。”FDA通常考虑用血浆中的药物浓度作为药物作用位点的浓度的替代指标。21 CFR 320.24给出了实现BE的途径。证明生物等效需要综合多项研究证据，如PK、PD、临床试验、体外实验，以及其他能证明等效的研究资料。 ? 2.????????获得上市许可的等效性文件 药学等效的不同厂家的医药产品必须证明治疗等效，才可以相互替换。一些方法可以评估等效性，包括： 相对生物利用度试验（BE），检测血浆、血液或尿液等体液中的药物活性物质或一种、多种代谢产物。 比较性的人体药效学研究（PD） 比较性的临床试验 结合生物药剂学系统（BCS）的体外溶出度试验。 药品监管当局对于两种药品间展开的生物等效性研究，到底接受哪种实验方法，取决于多种因素，包括活性成分的特性、药品的特点以及开展研究的资源可及性。不管药品在哪种体液（血液、血浆、尿液）中能够检测到有意义的浓度，BE研究都应该是首选。当药物在可获得的体液中无法检测到浓度，比较性的临床研究和药效学实验可以被用于证明等效性。如果基于BSC系统建立了体内体外相关性（IVIVC），体外测试有时也可以提供两制剂间等效性的证明。 体内等效性证据在口服药物/制剂中是很重要：监管部门要求将多种不同来源的药品与参比制剂进行等效性对比。研究必须使用上市规格的处方。对于某些特定的药品和剂型，体内研究资料，如来自BE研究、比较性临床试验和PD研究，被认为是特别重要的。当下面的因素出现时，口服制剂应考虑进行体内生物等效性试验。 具有全身作用的口服速释制剂，当符合下列一项或多项标准时： （1）??????可能出现严重不良反应，应明确剂量效应 （2）??????窄治疗窗药物，具有陡峭的剂量-疗效曲线 （3）??????PK复杂多变，不完全吸收或存在