培门冬酶治疗儿童.pptxVIP

培门冬酶注射液治疗急性淋巴细胞白血病临床研究中山大学肿瘤医院血液肿瘤科夏忠军L-ASP的抗肿瘤机制1.生化原理： 门冬酰胺（Asn）是蛋白质合成的重要氨基酸之一 人体正常细胞能自身合成Asn，以满足细胞蛋白质合成的需要 ALL细胞必需从细胞外/血液循环中摄取Asn L-ASP分解血液中的Asn，即可选择性地“饿死”肿瘤细胞2.分子信号途径： L-ASP特异性的抑制P70(slk)和4E-BP1，丝氨酸/苏氨酸激酶 相关核糖体蛋白的合成，进而影响mRNA翻译水平L-ASP制剂的来源与生物学特性许多植物、动物、微生物都能合成L-ASP，其中E-coli和Erwinia的合成效率最高L-ASP制剂的来源与生物学特性 不同来源的L-ASP半衰期差别很明显总类 半衰期 持续时间E.Coli 1.5d 3dErwinia 0.65d 1.5dPEG 5.7d存在的问题异体蛋白的活性成分相应制剂最初是从微生物发酵分离得到注射用制剂都会引起广泛的免疫反应包括中和和非中和性的IgG和IgM抗体，I型致敏反应的IgE抗体严重影响其临床应用治疗效果。存在的问题目前所用的门冬酰胺酶来自大肠杆菌，作为一个外源性的细菌蛋白质，用于人体难免会引起强烈的免疫反应（据统计这种反应高达73%），制剂中蛋白的纯度有关影响了正常治疗的进行，甚至有时会造成危及生命的过敏反应。存在的问题 由于作为蛋白质的门冬酰胺酶半衰期仅约为20小时，在人体极易被降解为保持必要的药物浓度，患者必须接受经常性的剂量补充这也是引起和加剧肿瘤患者过敏反应的重要原因之一门冬酰胺酶的临床应用受到了很大的限制。L-ASP的毒副作用及对策 临床观察结果： (1). Woo观察35例ALL，应用E-coli 10000 IU/m2，qod,于诱导期使用6次，巩固期使用3次，维持期定期强化再每月注射（im）1次 结果：①22/35出现过敏反应；②抗体测定：在22例过敏者中，予6次L-ASP后已有20例抗体测定上升；同时，13例无过敏者，8例抗体上升，两组无差异；③巩固阶段，过敏者的抗体上升率达91%，无过敏者则为54%。 L-ASP的毒副作用及对策急性胰腺炎1.基本特征：用药后近期（24hr-2周）发生急性腹痛者;血、尿淀粉酶升高;B超、CT有胰腺水肿等改变2.机制：化疗导致胰腺的酶被激活，造成自身损伤3.预防：多数认为在使用L-ASP期间应低脂饮食4.对策：禁食，胃肠减压和改善胰腺循环等L-ASP的毒副作用及对策血栓形成1.原理：L-ASP消耗了Asn后，肝脏合成纤维蛋白原、抗凝血酶原（AT）、活性蛋白C等下降，从而引起纤维蛋白溶解能力下降，机体处于高凝状态2.对策：（1）于一定时间内检查FIB、AT-Ⅲ等 （2）当FIB＜1.5g/L时可适当补血浆 （3）Nowak etal：常规检查AT水平， 发现予L-ASP第4-5针后，60%患儿 AT-Ⅲ下降，给予30u/Kg AT后， 高凝状态纠正 L-ASP的毒副作用及对策（四）糖尿病（五）低蛋白血症（六）出血（颅内）L-ASP的毒副作用及对策对大肠杆菌来源的左旋门冬酰胺酶进行化 学修饰通过共价连接一个非免疫原性的聚合物，聚乙烯乙二醇（PEG）降低药物的免疫反应并且其在循环系统的作用时间更长。这种修饰还可以提高药物半衰期增加左旋门冬酰胺酶的可溶性及对蛋白水解作用的耐受力。培门冬酶（Peimendongmei, PEG-Asp）（PEG）与门冬酰胺酶蛋白共价连接所产生的门冬酰胺酶-PEG复合物保留着门冬酰胺酶的生物活性还能够有效降低人体免疫系统的识别降低和消除由免疫系统造成的过敏反应而且在人体内的半衰期大为延长增强了药物的疗效。85-100 nmPEG的结构培门冬酶磷脂双分子层 Lipid Membrane聚乙二醇（PEG）长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集PEG 包裹PEG修饰后可逃避免疫系统 延长循环时间药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态药物不断向肿瘤组织富集Serum Proteins昂可斯巴与门冬酰胺酶的化学结构 门冬酰胺酶四聚体蛋白结晶结构图聚乙二醇修饰培门冬酶三维空间结构蛋白体模型 培门冬酰酶药物代谢动力学特点药物的代谢动力学很大程度上依赖于给药途径,肌肉注射副作用相对较低。Schwartz等人进一步的研究显示，不仅给药途径，它还依赖于药物的制备方式 1999年Holcenberg 报道，CCG 儿童肿瘤协作组采用培门冬酶（ 2500U/m2/每次，第1天肌肉注射，共1次用药）和左旋门冬酰胺酶（9次21天）用药诱导治疗，第14天CR率分别为98％和83％。 2002年Avramis等报道用培门冬酶 (2500U/m2/次，第1天肌