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风湿免疫性疾病临床用药规范之二 糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 北京协和医院 张奉春 激素通常指的是糖皮质激素。 糖皮质激素的出现为临床许多疾病的治疗带来曙光， 解救了无数病人的生命， 它的发明者也获得了诺贝尔奖，糖皮质激素是临床医生使用最广泛的药物之一。任何药物都是双刃剑，有 治疗疾病的一面，也有引起不良反应的一面。由于糖皮质激素长期特别是大量使用会造成多种严重的不良 反应，很多人惧怕使用糖皮质激素，因此我们必须全面理解糖皮质激素的特性，正确使用。 一、 糖皮质激素的来源及生理功能 糖皮质激素是强有力的抗炎与 免疫抑制药物。 受体介导的基因转录调控 作用是其经典的作用机制， 是否还有其他 作用机制呢？ 天然的糖皮质激素（ glucocorticoid ，GC）是指人体肾上腺皮质细胞分泌的一种甾体激素，它在 维持人体正常功能中起着无法替代的生理功能。糖皮质激素具有调节机体代谢、处理机体应激、抗炎和免 疫抑制的作用，可以说没有糖皮质激素的存在人的生命也将不负存在。 糖皮质激素类药物是指天然的或人 工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物 。我们使用的糖皮质激素指的就是糖皮质激素类药物。糖皮质激素除 了应用于肾上腺皮质功能不全的替代治疗外，还作为强有力的抗炎和免疫抑制药物，广泛应用于临床医学 的各个方面。 二、 糖皮质激素的作用机制 受体介导的基因转录调控作用 受体相关的基因表达调控作用 一直被认为是包括 GC 在内的甾体激素经典的作用机制。 GC-GR 复合物进 入核内以后，通过直接或间接两种不同的方式，一方面抑制炎性基因的表达，另一方面上调抗炎基因的表 达，从而达到抗炎及免疫抑制的作用。 GC-GR 复合物还可以上调某些蛋白的表达，包括 annexin 家族、核 酸内切酶、中性肽链内切酶、血管紧张素转换酶等。其中 annexin I（即 lipocortin ）具有很强的抗炎作用， 能够抑制磷脂酶 A2 ，而后者是合成炎症介质花生四烯酸的重要催化物。 GC-GR 复合物调节基因转录的方式包括直接和间接两种： 直接方式 ：GC-GR 复合物形成后，被迅速转 运进入细胞核，在核内又形成二聚体。该二聚体具有典型的锌指结构域，可以结合于  DNA  上的特定区域 即 GRE。GRE 一般多位于靶基因的启动子区或邻近启动子区的序列中，  GC-GR 复合物二聚体与  GRE  的结 合，可以上调或下调靶基因的转录活性。  间接方式 ：很多细胞因子的转录需要  NF-κB、AP-1  等转录因子的 激活，而 GC-GR 可通过抑制这些转录因子的转录激活作用间接实现其对相关蛋白表达的抑制作用。 2.非基因表达调控作用 显然，GC 通过经典的受体介导的基因转录调节作用而起效是需要一定时间的，  但是相当多的基础研究和 临床实践都表明，  GC 还存在着快速效应。如果  GC 的作用均须由其特异性受体  GR 所介导，则依据经典的 受体占领学说，  GC 给药浓度越大，占领的受体越多，其产生的效应也越大，而当  GC 浓度达到一定程度， 使其受体达到饱和占领之后， 再增加 GC 浓度，其效应将不再增加。 对于一个成年人， 每天给予 100 ～200mg 的强的松时，其体内的 cGR 即可被全部占领。但是，临床上大剂量激素使用的实践表明，在超过饱和浓度 之后， GC 仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用。这可能是通过下列机制完成。 受体介导的非基因作用 细胞浆中存在着 cGR。GC 与 cGR 的结合，不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还可以引发一 系列的胞内信号转导过程。 Croxtall 等的研究发现，地塞米松可以快速抑制表皮生长因子激活的胞浆内 磷脂酶 A2 ，从而减少花生四烯酸的生成。该过程由受体介导，而与基因转录调控作用无关。 GC 与 cGR 复合物结合后，一方面形成 GC-GR 复合物，启动了经典的基因调节作用，另一方面释放产生了即刻的 生物效应，这两者是各自独立的过程。 细胞膜受体介导的作用 越来越多的研究表明， 除了胞浆中存在的 cGR 之外，细胞膜上同样存在相应的受体细胞膜受体 （ mGR）。 在人类淋巴瘤细胞、 S49 鼠淋巴瘤细胞上发现了 mGR，而对其结构和功能的研究尚在进行之中，不排除 与 GC 诱导淋巴细胞的凋亡有关。 Frank Buttgereit 利用先进的高敏荧光免疫染色技术，直接发现了在人 类外周血的单核细胞和 B 淋巴细胞上存在 mGR，其阳性率分别为 9.2%和 12.3%，而 T 淋巴细胞上则未 发现 mGR；另外，用脂多糖激活后的单核细胞的 mGR 阳性率明显上升，为 57.9%。而在类风湿关节炎 （ RA）活动期患者的单核细胞上， mGR 阳性