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子痫前期和免疫 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科 林其德 妊娠是一种成功的半同种移植现象，其成功有赖于母体妊娠免疫耐受，这种耐受一旦被打破，则导致病理妊娠，如流产、妊娠高血压疾病等。 妊高征与免疫相关的有力证据： ①患者螺旋小动脉出现急性粥样硬化病变和纤维素样坏死及血 管周围可见淋巴细胞侵润，此病理表现与肾移植患者急性排 斥反应所出现的急性血管炎相似。 ②1992年采用免疫组化ABC方法对胎盘床螺旋形小动脉进行检测发现IgG(保护性抗体)血管壁沉积明显下降，血管壁可见免疫损伤标记IgM和C3沉积明显上升；部分血管壁可见急性动脉粥样硬化病灶和血管壁纤维素样坏死，周围有小淋巴细胞浸润，强烈提示胎膜界面存在慢性排斥反应。林其德，等.妊高症子宫螺旋形小动脉免疫病理观察.中华妇产科杂志，1992,4:209-210胎盘缺血缺氧导致妊高征的发病机制1、采用低氧状态培养细胞发现低氧状态下可激活淋巴细胞，表现为NK细胞水平增高，使Th1和Th2的平衡向Th1倾斜:表现为低氧状态下上清液中TNF－α明显增高，TGF-β1未见明显变化；2、低氧状态下激活中性粒细胞，表现为低氧状态下上清液中CD11b、CD18增高，从而诱导氧化应激。滋养叶细胞浸润行为基因调控 妊高征滋养叶细胞促浸润基因表达下降（MMP-9,MMP-1），抑浸润基因表达上升（KISS－1，TIMP-1），用RT-PCR、免疫组化、酶谱、WESTERN blot，发现MMP-9表达下降，TIMP－1表达上升；用KISS脂质体包裹基因转染到早孕小鼠腹腔内可造成小鼠先兆子痫样症状母胎免疫对话 妊娠早期： 绒毛外滋养细胞和蜕膜面上的NK细胞， NK细胞在妊娠早期母胎 免疫调节中起主要作用 妊娠中晚期： 扩展为游离绒毛即合体滋养细胞与母体血循环中免疫细胞之间的 对话，所以 T细胞为后期母胎免疫调节的主要角色 NK细胞是妊娠期间胎盘蜕膜面最大的一群免疫细胞，占70% ，NK细胞同时具有抑制和杀伤双向的免疫活性，分别通过其抑制性（KIR）和激活性受体（KAR）发挥作用胎盘滋养细胞上主要表达NK细胞KIR的主要配体，即滋养细胞表达独特的MHC分子主要是HLA-C和非经典的MHC分子如HLA-G等，而基本不表达经典的MHCⅠ和Ⅱ类分子如HLA-A，-B打破妊高征免疫耐受因素：①精子抗原的低暴露 流行病学调查发现，孕妇第二次妊娠发生在婚姻状况改变后，则妊高征的发病率如同初孕妇。因此，目前有人将妊高征改称为一种初父亲（primipaternity）疾病。人工授精和赠卵均导致妊高征的发病率增加这种现象也支持了上述观点 ②同种异体抗原超负荷 妊高征患者无论是大胎盘还是小胎盘，滋养细胞均表现为成熟障碍，因而胎母界面存在着同种异体抗原超负荷 ③滋养细胞HLA-G和 HLA-C表达异常 HLA-G和HLA-C是非经典的HLA-I类抗原，可以与NK细胞抑制受体结合，诱导免疫抑制反应，是诱导胎母界面免疫耐受的重要机制之一。有报道妊高征患者的滋养细胞上表达的HLA-GmRNA减少，这可能导致免疫耐受下降 ④T淋巴细胞亚群的变化 我们1990年研究发现，正常妊娠妇女CD4/CD8比率下降，而妊高征时CD4/CD8增加以及TS细胞数量和功能均下降【17】。最近又有文献报告，正常孕妇TH1/TH2比率倾向于TH2，而妊高征则倾向于TH1。这些都表明妊高征TH1介导细胞免疫反应增强，以及与其相关联的滋养细胞免疫损伤加重。①1990年采用OKT单抗系统检测发现中重度妊高征患者Ts细胞数量减少,Th/Ts比率上升。②1990年采用Con-A诱导检测Ts细胞功能，发现Ts细胞在中重度妊高征患者Ts功能明显下降。林其德，等.正常孕妇及妊高征患者T淋巴细胞亚群及T抑制细胞功能的变化.中华妇产科杂志，1990,25:275自身抗体(AT1-AA)抗血管紧张素-Ⅱ1型受体与子痫前期子痫前期与AT1-AA1、AT1-AAs在子痫前期病人中检测率高，并且抗体滴定度与疾病严重程度相关2、子痫前期病人血清中IgG注射给孕鼠（13天）可以造成临床、组织学和生物化学上类似子痫前期的表现（高血压、蛋白尿、肾小球内皮细胞增生征、胎儿胎盘生长受限、sFlt-1水平增高）--Zhu CC et al,2008高血压动物模型与AT1-AA1、Granger 等报道，RUPP动物高血压模型可见sFlt-1、sEng及TNF-α,IL-6、ET-1、 AT1-AA增加。 RUPP动物高血压模型，加入氯沙坦（ AT1-AA拮抗剂）而非ACE抑制剂，使高血压得到抑制。 RUPP动物高血压模型应用利妥昔单抗能阻止B细胞产生迁移，抑制AT1-AA产生并降低高血压。说明CD4 T辅助细胞在RUPP动物高血压模型中起作用2、TNF- α注入