15.慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗.pptVIP

慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗 慢阻肺 胆碱能神经 粘液纤毛 功能障碍 结构改变 气道炎症 全身效应 气流受限 4 慢阻肺的发病机制 5 一、慢阻肺胆碱能神经增高的可能机制 迷走神经反射增强 2. M受体及其亚型的数量和功能异常 气道炎症对迷走神经的影响 4. 突触前受体的功能异常 5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍 6. 基础迷走神经张力作用增强 6 1. 迷走神经反射增强 气道慢性非特异性炎症 ↓ 刺激性受体（分布于气道上皮间及上皮下） 活化阈值降低 ↓ 迷走神经反射↑ ↓ 乙酰胆碱释放↑ 7 2. M受体及其亚型的数量和功能异常 慢阻肺的肺癌患者手术切除的支气管和肺组织标本 放射配基结合实验－M受体数量及亲和力 特异性竞争抑制实验－M受体亚型 离体支气管收缩功能实验－离体支气管环张力变化 M受体数量和功能（－） M1－R↑、M3－R↑、M2－R↓ 姚婉贞、王国扬等，CMJ2001.1；沈宁、姚婉贞，中华结核和呼吸杂志，2001.4姚婉贞、刘亚，北医学报，2000.2 8 3. 气道炎症对迷走神经的影响 炎性细胞 炎性介质、烟雾、SO2、有害颗粒 ↓ ↓ 炎性介质 传入神经C-纤维末梢 ↓ ↓ 通过 轴索反射 气道感觉受体活化 释放速激肽 ↓ ↓ 迷走神经反射↑ 胆碱能神经释放Ach↑ 9 4. 突触前受体的功能异常 乙酰胆碱 如组胺H3受体、β2受体、α2受体、M2受体(负反馈抑制作用受体） 10 5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍 非肾上腺素能非胆碱能神经（iNANC） 血管活性肠肽 乙酰胆碱 11 6. 基础迷走神经张力作用增强 正常人在安静时迷走神经持续发放一定的冲动，维持气道一定的张力 正常人吸入抗胆碱能药物或肺移植时切断迷走神经均能引起气道舒张 证实基础迷走神经张力存在 因此，临床上治疗慢阻肺抗胆碱能药物较β受体激动剂更有效 12 气道中的胆碱能调控 13 气道内毒蕈碱型胆碱受体亚型 节前纤维 副交感神经节 节后纤维 乙酰胆碱 气道平滑肌 烟碱受体 (+) M1-受体 (+) M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩 M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张 M2-受体 (–) M3-受体 (+) M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多 Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996) 14 抗胆碱能支气管扩张剂 胆碱能神经 15 抗胆碱能药物效应的持续时间 对照 阿托品 异丙托溴铵 噻托溴铵 洗脱 洗脱 洗脱 Takahashi T et al. AJRCCM 1995 16 抗胆碱能药物对粘液分泌的作用 15 慢阻肺患者存在粘液高分泌 氧托溴铵 痰量(g/天） Tamaoki J et al. Thorax 1994 M3毒蕈碱受体mRNA：人体气道 人体支气管：原位杂交（M3乙酰胆碱受体） SM=平滑肌 G=黏膜下腺体 Mak J et al：AJRMCB 1992 18 毒蕈碱受体 采用[3H]QNB结合的放射自显影图像 人体外周肺 外周气道的M3受体 （M1+ M2 antagonists） 拮抗剂 Mak J et al：AJRCCM 1990 19 噻托溴铵对人体小气道的影响 18 人体肺组织切片（培养4天） 显微录像+图像分析 细支气管2mm内径 噻托溴铵 （0.3nM） 卡巴胆碱 -log[卡巴胆碱（M）] 闭合 Graham Sturton et al 支气管扩张反应的CT形态测量学 基线 噻托溴铵 18μg daily x