第癌基因抑癌基因与生长因子.pptxVIP

肿瘤分子生物学研究史: 1911年，Peyton Rous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。 产生“肿瘤源于体细胞基因改变”的概念。 1947年，Charlotte Auerbach和J. M. Robson证明化学物质可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。 1970年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速发展，并与肿瘤学（oncology)研究相结合。 1979年发现了第一个细胞癌基因(P53肿瘤抑制基因）。 癌基因、抑癌基因相继发现，确认“肿瘤是一种基因病（genetic disease）”。绪论化学、物理及生物学（病毒）因素可以致癌The Chemical, Physical and Biological (Virus) Factors Lead to Cancer致癌物（carcinogen）：能引起细胞或生物体发生肿瘤的物质。环境因素可引起DNA损伤，如果机体DNA损伤修复缺陷，或基因组不稳定性（genome instability）增加，则易感肿瘤。个人的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。因此，肿瘤发生与环境因素、内在因素有关。化学致癌物来 源烷化剂氮芥环氧化物内酯类化疗药、杀虫剂多环芳烃3－甲基胆蒽苯并芘煤烟、香烟芳香胺类苯胺氨基联苯胺染料、橡胶氨基偶氮染料 4－二甲基氨基偶氮苯食品添加剂、染料亚硝胺类 甲基亚硝基脲黄曲霉毒素霉变食品一、一些化学物质可导致癌症（一）环境中很多化学物质是致癌剂苏丹红1号：1-苯基偶氮-2-萘酚：C16H12N2O 苏丹红2号：1-[(2,4-二甲基苯)偶氮]-2-萘酚苏丹红3号：1-[4-(苯基偶氮)苯基]偶氮-2-萘酚苏丹红4号：1-2-甲基-4-[(2-甲基苯)偶氮]苯基偶氮-2-萘酚 一些金属致癌剂金属环境来源致癌种类铬铬酸盐工厂，电镀铬肺癌镍镍工厂肺，鼻癌砷农药肺，皮肤癌镉染料前列腺癌（二）一些化学致癌物需代谢活化方有致癌作用直接致癌物(carcinogen)指直接暴露于细胞和机体便可致癌的因素或分子。前致癌物(precarcinogen)指需经代谢转化方具有致癌活性因素或分子。代谢活化：前致癌物经过一个或多个酶促反应才能转变成有致癌活性的过程。代谢酶系：细胞色素P450酶系存在部位：主要于肝，其次是肾、肺、脑等组织微粒体。影响因素：生物种属、遗传因素、年龄和性别等。近似致癌剂（proximatecarcinogen）：代谢活化过程的中间代谢产物。终致癌剂（ultimatecarcinogen）：最终通过与DNA反应，带正电荷的亲电子致癌物。 （三）DNA加合物的形成是致癌过程的关键致癌物可与细胞DNA结合， 尤其是与DNA分子中鸟嘌呤碱基上的N2、N3、N7、O6和O8原子结合，形成DNA加合物，引起DNA损伤。DNA是致癌过程中决定性大分子的主要证据有：（1）从癌细胞可衍生出癌细胞，这是由DNA所决定的。（2）放射线或化学物致癌的机理均有DNA损伤突变。（3）许多癌细胞表现为染色体异常。（4）癌细胞DNA（癌基因）经转染可转化正常细胞为癌细胞。（5）已经分离出对肿瘤易感性高的基因。化学致癌物可与线粒体DNA相互作用，形成被致癌物修饰的线粒体DNA。其作用可能会对细胞能量代谢产生影响。（四）化学致癌物可诱发癌基因的激活和抑癌基因的失活化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因发生点突变，使后者激活或失活。如: 烷化剂引起G→A的碱基改变 苯并芘引起G→T改变（五）促癌剂可促进致癌过程促癌剂（promoter）:单独作用并不能致癌，但在化学致癌物同时使用时可使肿瘤加速生长，促进癌变。例如：佛波酯（phorbol ester, TPA）直接激活蛋白激酶C（protein kinase c, PKC）进一步发挥作用。 电磁波辐射（短波高频）电子辐射电离辐射质子辐射中子辐射二、电离辐射等物理因素可以致癌机制：主要是产生电离，形成自由基。広島三、肿瘤病毒也可以致癌（一）致癌的病毒有DNA病毒和RNA病毒生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括DNA肿瘤病毒及RNA肿瘤病毒。肿瘤病毒的特点：对人、动物有感染性。DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）的序列，编码的转化蛋白可使细胞癌变。一些重要的肿瘤病毒成 员分类DNA病毒乳头多瘤空泡病毒多瘤病毒、SV40病毒、人乳头状瘤病毒（如HPV-16）腺病毒腺病毒12、18、31疱疹病毒EB(Epstein-Barr)病毒肝DNA病毒乙型肝炎病毒RNA病毒鼠肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒人T细胞白血病病毒I，IIC型反转录病毒B型反转录病毒鼠乳腺肿瘤病毒The Life Cycle of HBV 已发现的HBV整合位点非常多（二）肿瘤病毒可通过多种方式促进恶性转化1．肿瘤病毒模拟信号分