尿毒症继发性甲旁亢p过.pptxVIP

尿毒症继发性重度甲旁亢的诊疗尿毒症继发性重度甲旁亢一、定义二、流行病学三、发病机制四、临床表现五、实验室检查及影像学检查五、治疗尿毒症继发性重度甲旁亢定义 尿毒症患者肾小球率过滤降低，体内刺激甲状旁腺的因素，特别是低血钙、低血镁和高血磷，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。随病程进展，PTH促使破骨细胞及成骨细胞增生活跃，形成新的网织骨，高浓度的血磷又与钙结合沉积于这些新骨上，这些过度钙化的新骨堆积在干骺端、软骨下及椎体，形成骨分层状硬化和四肢骨骨质疏松。 若iPTH＞600（pg/ml） ，大于正常值6倍，称为重度甲旁亢。流行病学发病机制 (1) 低钙血症及钙受体的下调 (2) 磷潴留(3) 维生素D 及其受体减少(4) 靶器官对PTH反应下降 (5) 甲状旁腺自主性增生(6) PTH 降解改变(7) 酸中毒(8) 尿毒症毒素等血钙及钙受体慢性肾衰磷潴留 1,25(OH)2D3 ↓胃肠道钙吸收↓血Ca2+ ↓Ca2+细胞外钙敏感受体(Ca2+ sensing receptor CaR) 细胞膜钙通道 PTH分泌 CaR: G蛋白偶联细胞表面受体超家族 G-protein-sensing receptor GPR 血Ca2+ ↑CaR 激活磷酸脂酶C 激活三磷酸肌醇 IP3↑二乙酰甘油 DG ↑胞内钙动员↑胞外钙内流↑细胞内Ca2+ ↑CaR 主要作用1.介导细胞外钙对PTH分泌的调节2.参与机体“钙调定点”的设置，调节PTH合成及组织增生3.影响肾脏钙的排泄 调节肾脏活性维生素D的合成 介导氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性作用 介导高镁血症的病理作用等低钙血症引起血PTH ↑CaR血Ca2+↓ 细胞内Ca2+ ↓（数分钟内）（数小时或数天后 ）1.PTH释放↑2.PTH降解↓3.降解片断再利用↑PTH mRNA表达 ↑1.PTH基因上游 2315kb 处负性钙反应元件介导2.转录后调节机制 PTH mRNA 降解↓DNA 复制↑细胞分裂↑组织增生↑（数周或数月后）PTH 合成增多，释放增加新近研究发现 1.尿毒症甲状旁腺CaR 基因和蛋白质合成↓，在结节性增生部位比弥漫性增生部位更明显。 2.甲状旁腺中增殖细胞核抗原的表达与CaR 存在明显负相关，提示CaR 的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生，并导致细胞外钙变化对PTH 正常的抑制能力下降，致使PTH 分泌增加。 3.磷潴留可能是引起CaR 下调的重要原因，高磷饮食的尿毒症大鼠甲状旁腺CaR 基因和蛋白表达显著减少，而低磷饮食可使其完全纠正。 磷潴留 “矫枉失衡 Trade off ” 学说 1.胃肠道吸收的磷(约1120mg/d) 90% 经肾脏排泄(约910mg/d) 。2.肾脏病变时极易造成磷潴留，当肾小球滤过率下降到30ml/ min 时，从肾排出的磷就会在体内蓄积引起高磷血症，刺激PTH合成及释放。3.磷潴留主要通过降低血钙、抑制肾脏活性维生素D合成、引起骨骼抵抗等途径间接发挥作用。新近研究 血磷升高可直接刺激PTH合成，并参与甲状旁腺组织的增生，而低血磷具有相反作用。 磷还可以不依赖血钙和1,25 (OH) 2D3 的作用，直接刺激PTH的分泌，其机制可能与c-fos、c-jun 和PRAD-1（甲状旁腺腺瘤1） 等原癌基因表达有关。甲状旁腺细胞感受细胞外磷的机制1.钠磷同向转运体 PiT-12.甲状旁腺上磷受体（或磷敏感分子）促有丝分裂因素细胞周期蛋白细胞周期素依赖性激酶 cdkTGFα↑促进高血磷甲状旁腺细胞有丝分裂抑制cdk抑制物 如cdk抑制因子p21限磷抗有丝分裂因素Dusso AS等，2001 1.高磷培养液(218mmol/L)，PTH 分泌↑，6倍于低磷培养液 (12mmol/L)。（Almaden Y等，1996） 2 .大鼠，低磷饮食，PTH mRNA结合力↓，PTH mRNA 降解↑ 大鼠，低钙饮食，PTH mRNA结合力↑, PTH mRNA稳定性↑ （Moallem E 等， 1998） 3.尿毒症大鼠，高磷饮食，数天内，甲状旁腺重量、蛋白、 DNA 含量↑ 低磷饮食能直接抑制有丝分裂原，从而影响细胞增生。 （Slatopolsky E等，1999） 4.尿毒症动物低磷饮食两天，甲状旁腺细胞细胞周期调节蛋白p21 及其RNA水平↑，表明低磷饮食可通过p21 抑制甲状旁腺细胞增生。（Dusso A 等，1998 ）磷与钙调控阈值 磷使钙调控阈值上移，血磷越高，PTH 的基础分泌量和最大分泌量也就越高。（Llach F等，1999）3.5 4.0 4.5 5.0