培养基灌装试验的方案.pptVIP

关键因素: 可接受标准 培养基灌装方案 Filled units per run Contaminated units permitted (action level) 3000 0 4750 1 6300 2 7750 3 9150 4 10510 5 11840 6 13150 7 14430 8 15710 9 16960 10 表格显示了培养基灌装试验中，不同灌装数量时，按照置信度为95％、污染率应小于0.1%计算，可以允许的最大污染数。 加拿大卫生部 Health Canada 污染 发生失败 (污染)时，必须确定最根本的原因，或者至少是最可能的原因。 能够对微生物进行分离和鉴别（鉴定到种），这一点非常重要。 实施适当的纠偏措施和预防措施 必须评估失败对已经放行批次（如果有的话）的影响 当纠偏措施实施后，应该进行一次新的培养基灌装试验，以确认其有效性 * | 无菌药品生产－SFDA GMP 检查员高级研讨会 Nanjing, the People’s Republic of China, 16-20 November 2009 * | Workshop on WHO prequalification requirements for reproductive health medicines, Jakarta, October 2009 培养基灌装试验方案 Luisa Stoppa 无菌药品生产－SFDA GMP 检查员高级研讨会 Nanjing, the People’s Republic of China – 16-20 November 2009 培训目的 评估无菌生产模拟试验（培养基灌装或肉汤灌装） 了解在培养基灌装试验方案设计过程中的关键点，以符合法规要求 学会如何对失败进行评估，以及可能带来的后果 在团队中进行讨论 无菌生产工艺: 培训目的 培养基灌装的原则 为什么无菌工艺的验证必须符合制药行业的规范？ “无菌药品”的含义是“没有活体微生物” 在无菌检测过程中，实际上并没有对每个产品进行检测，所以应采取所有努力减少污染的风险(洁净厂房、 HVAC 、压差、清洗程序、监测计划) 尽管采取这些措施，但污染永远是一个潜在的风险，因为无菌工艺操作是在一个受控但是非灭菌的环境中进行的，并且样品取样数量太小，所以只有严重污染才可能被发现。 培养基灌装的原则 制药相关法规 : - 法规：FDA “,无菌生产工艺 生产无菌药品的行业指南– cGMP” - - EU GMP Part I 附录 1 – - PIC/S PI 007-2 “无菌生产工艺验证指南” 虽然培养基灌装试验必须复制无菌生产条件，但是模拟试验与药品实际生产过程采取完全相同的方式是不可能的。 什么培养基？灌装多少数量？多长时间？ 培养基灌装的原则 在无菌生产工艺中，最大的风险来源于洁净室中人员的操作，所以操作人员必须参加培养基灌装试验。 操作人员需要什么样的资质？以及什么时候可以确认操作人员的合格性？ 在无菌灌装操作中，应进行环境监测。 是否需要额外的监测措施？ 培养基灌装的原则 通常情况下，应该包括产品实际操作过程中可能发生的“最差条件” 必须考虑可能采取那些干预措施 ? 清洗设备 隧道烘箱 灌装设备 压塞机 压盖机 模拟试验: 液体无菌灌装生产线 模拟试验: 培养基灌装方案 需要考虑的关键因素 : 试验的数量和频率 培养基 (产品的替代品) 灌装的数量 容器 (玻璃瓶) 体积 灌装体积 生产速度(或 灌装速度) 灌装过程的持续时间 工作班次 监测措施 干预措施 –常规的和非常规的 培养方法 可接受标准 模拟试验: 培养基灌装方案 关键因素: 试验的次数和频率 培养基模拟试验的初始验证，至少需要成功的连续进行 3 次独立的模拟试验（建议在不同的工作日进行试验）。 首次验证后，培养基模拟试验通常每年进行2次。 当生产线发生变更，并且经过评估可能对无菌生产工艺有潜在危险时，应当进行额外的培养基灌装试验。 培养基灌装方案 关键因素: 培养基 (1/3) 培养基必须适应广谱微生物的生长，包括需氧菌、酵母菌和霉菌（非选择性培养基）。 推荐使用大豆消化酪素琼脂培养基(SCD) ，以及大豆胰蛋白胨肉汤(TSB). 如果产品在缺氧条件、通常在氮气保护下灌装时，需要使用厌氧培养基:液体硫乙醇酸盐培养基(FTM). 培养基灌装方案 关键因素: 培养基(2/3) 培养基必须适应微生物的生长（促生长试验）。被试验的微生物可以从药典 (美国、欧盟、日本)中选择。另外推荐使用1~2种最常见的环境分离菌。 通常情况，在培养结束后，