分子对接的原理,方法及应用汇总.pptVIP

演示课件 演示课件 演示课件 演示课件 演示课件 演示课件 演示课件 演示课件 分子对接及Autodock的使用 演示课件 1.概念 2.原理 3.一般过程 4.分类 5.代表性软件 6.AUTODOCK软件 7.参考文献 分子对接 演示课件 分子对接是通过研究配体小分子和受体生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实现基于结构的药物设计的一种重要方法。 整体上考虑配体与受体的结合效果，较好的避免局部作用、整体结合欠佳的情况。 1 分子对接的概念 演示课件 演示课件 2 分子对接的原理 配体与受体结合时，彼此存在静电相互作用、氢键相互作用、范德华力相互作用和疏水作用力。 配体与受体结合必须满足互相匹配原则，即配体与受体几何形状互补匹配、静电相互作用互补匹配、氢键相互作用互补匹配、疏水相互作用互补匹配。 演示课件 理论基础： “锁和钥匙模型” ?“诱导契合模型” 重要原则： ?互补性： 决定识别过程的选择性 ?预组织性： 决定识别过程的结合能力 演示课件 分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配 。 配体 受体 复合物 受体－配体的锁和钥匙模型 演示课件 1） 药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配 2） 分子对接不仅要满足空间形状匹配，还要满足能量匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终取决于形成此复合物进程的结合自由能。 分子对接思想来源于“锁和钥匙”，但又比“锁和钥匙”复杂得多，表现在以下方面： 演示课件 建立大量化合物的三维结构数据库 将库中的分子逐一与靶分子进行“对接” 通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子 3 分子对接的一般过程 演示课件 演示课件 1、刚性对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质与核酸间的对接。 4 分子对接的分类 演示课件 2、半柔性对接：对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间对接。 分子对接的分类 演示课件 3、柔性对接：对接过程中，研究体系的构象是基本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况，由于计算过程中体系的构象可以变化，所以计算破费最大。 分子对接的分类 演示课件 分子对接的基本方法 （一） 刚性的分子对接方法 这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小分子和蛋白质两种都保持刚性。 （1）基于最大团搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches） 对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有效的条件下的最大匹配 演示课件 受体的活性位点 配体 有效匹配的距离图集 受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为这个图集的一个最大团(clique) 演示课件 （2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方法 第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整配体在空间方向的参考框架。 第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希矩阵，每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中已定义好方位的配体相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位 演示课件 (3）基于pose clustering的方法 这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种基于模式识别的方法。 在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团，定义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。 三个氢键受体的作用表面 Pose clustering 算法中的作用点 演示课件 （二）柔性对接的方法 （1）构象的系综方法 Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象，每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。 演示课件 （2）片段的方法 片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法，配体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是