新法规环境下制剂处方开发关键考量孙亚洲7.ppt

新的法规环境下制剂 处方工艺开发的关键考量 主讲人：孙亚洲 2016.7.26 主要内容 处方前研究的重点内容 1 原研药分析的意义与方法 2 处方工艺重现性 3 案例解析 4 药品注册法规的关键变化点解读 5 1 、第 2 类新药：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成 份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等 进行优化，且 具有明显临床优势的药品 。 将对以满足招标需要为导 向的 “差异化品种” 、以及 不讲科学性的所谓“高技术 水平品种”的开发，产生致 命打击！！ 可满足该要求的、具 有可实现性的品种将 是很少数，立项要慎 之又慎！！！ 一、药品注册法规的关键变化点解读 核心改变：（ 1 ）以中试水平注册生产的原新药开发模式转变为 以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进行注册！ （ 2 ）以药学评价为终点的原新药开发模式转变为以临床效果为 终点的科学模式！ 2 、第 3 类 /4 类新药：境内申请人仿制境外上市但境内未上市 (/ 已 在境内上市 ) 原研药品 的药品。 均要求：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应 症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。 （ 1 ）国家政策的顶层设计和导向 新药板块 仿制境内 / 外未上市 原研药 品 的药品，且要求具有与原 研药品相同的活性成份、剂 型、 规格、 适应症、给药途 径和用法用量的原料药及其 制剂。 限定在 仿原研药品！ 仿制药一致性评价板块 仿制药 是指与被仿制药具 有相同的活性成分、剂型、 给药途径和治疗作用的药品。 参比制剂可为原研药品或国 际公认的同种药物；且去除了 规格一致 的要求 其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计！！！ ? ---2016 年 03 月 16 日发布的“ 化学药品注册分类改革工作方案解读” 中的解读： 无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制； 如坚持提出仿制药申请，原则上不能以仿制药的技术要求予以批准， 应按照新药的要求开展相关研究。 ? 此类药物说明已是早年（至少约 20 年以前）上市，已有更新更好 的药物替代，因此 不支持 在新药注册中批准已被市场和临床淘汰的“ 已处于低水平的药物”。如原研药未进口，国内已有多家上市的产品 ，如仿制要按照 3 类开发。 ? --- 在另一战略板块国内已上市药物的 仿制药一致性评价中去解决“ 老原研药”的需求问题！ ? --- 而以前存在的大量已上市改规格品种，如按新分类的原研药定义 ，则无法进行一致性评价！ ? 因此国家局在政策中留有口子，但没有明确、清晰的政策出台。 体现“新药注册”中的“新”字 二、处方前研究的重点内容 此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上 来就 直奔处方工艺研究而去”。 2.1 与制剂性能相关的原料药关键理化特性 （ 1 ）理化性质 1 ）物理性质：显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及 粒度分布、吸湿性、溶解性等。 2 ）化学性质：稳定性等。 --- 需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关的各项性质”，都会 影响制剂的处方和工艺的设计、制备过程和质量，只是严重程 度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同项目研究的工作量和 难易程度差异极大！ 规格低 5mg ，水溶性较高，粒子为长形圆柱状，并不 影响溶出度，而是流动相差，影响均匀度 （ 2 ）与原研药的杂质谱对比及技术要求 分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进行对比， 主要是 对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严格控制，低 的可以不一致！！！！！！ --- 如出现高于质控限度以上（原料药通常为 0.1% ；口服制剂为 0.2% ； 注射剂为 0.1% ，但安全性较高的抗生素注射剂如头孢类通常为 0.2% ） 的杂质，且原研药无此杂质，则不可接受！推荐采用各种方式除去该 杂质；或者进行毒理及大临床试验，证明其安全性并确定控制限度。 但药审中心不推荐后者方法。 --- 如有高于质控限度的杂质，研究 确认 原研药也出现同样的杂质， 且该杂质量与原研药没有显著性差异，则可以接受；但有显著性差异， 则要进行相关的动物安全性研究或提供文献资料证明其安全性。 众多研究人员存在的最大误区之一： 不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！ ? 例：杂质谱的对比（分开进样，合并进样） m in 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 m A U 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 D A D 1 A , S ig = 2 2 0 ,1 0 R e f= 3 6 0 ,1 0 0 (2 0 1 2 A 0 3 -Y G W Z \1 3 0 7 3 1 0 5 .D ) 氨 苄 西 林 派 杂 E 派 杂 C 5