吡格列酮联合二甲双胍治疗型糖尿病的循证证据.ppt

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病始动因素并贯穿整个2型糖尿病自然病程；胰岛素抵抗加重2型糖尿病血管并发症，且引发糖代谢、脂代谢等多种紊乱；危害很大。 尽管亚洲人BMI比西方人较低，但胰岛素抵抗更为严重，需要重视。 所以说，中国2型糖尿病患者的胰岛素抵抗情况必须要干预！ 二甲双胍作为各大指南推荐的一线用药，除了具有降低肝糖产生和输出、增加葡萄糖利用之外，也具有弱的胰岛素增敏作用。但若以TZD增敏效果是100%作为参考，二甲双胍只能改善20-30%的胰岛素抵抗。 因为二甲双胍主要通过激活肝脏和肌肉中的AMPK，在肝脏中激活AMPK使ACC活化下降，使SREPB-1表达下调，并且抑制糖异生等,最终增加脂肪酸氧化、极低密度脂蛋白合成下降，从而增加肝脏胰岛素的敏感性。而激活肌肉中的AMPK通路，使得肌肉葡萄糖摄取增加，从而部分改善肌肉的胰岛素敏感性。 (注：腺苷酸活化蛋白激酶- AMPK，它主要控制细胞新陈代谢：它会决定身体中的脂肪是储存还是燃烧，这主要取决于细胞中总能量。当细胞能量水平较高时，细胞中存在高浓度的能量分子ATP（三磷酸腺苷），因此AMPK会促使细胞进行“合成代谢”，将多余能量作为脂肪储存下来；当ATP水平较低时，AMPK将关闭合成代谢，反而激发分解代谢，让脂肪燃烧为能量。）ACC(乙酰辅酶A羧化酶)；SREBP-1（固醇调节因子结合蛋白-1），图中B和P顺序反了。  * 接着，让我们看看二甲双胍增敏作用的强度。 在陈家伦教授主编的《临床内分泌学》中明确提出，二甲双胍只能改善约20-30%的胰岛素抵抗；单用二甲双胍的患者，还有70%的空间可以提升；若加用吡格列酮，则可能实现100%改善胰岛素敏感性。故，吡格列酮联合二甲双胍可达到增敏更强效，同时保护β细胞功能，减少继发失效，降糖更持久。 正常血糖高胰岛素钳夹试验--IR检测“金标准”：在试验中，人为造成高胰岛素血症状态（100 mU/L）以完全抑制肝脏葡萄糖输出，同时输入葡萄糖始终维持血糖稳态（5mmol/L）。在达到稳态时，葡萄糖输入的速度即等于机体周围组织（主要是肌肉80%以上，脂肪约20%）对葡萄糖的摄取或清除率（M值）。输注的葡萄糖越多，表明组织对胰岛素越敏感，反之表明胰岛素敏感性低，IR重。该研究诠释了1+12的概念。 * 二甲双胍和吡格列酮是联合首选，因为，在作用机制上，两者相互叠加，吡格列酮主要作用于肌肉和脂肪这些外周组织，提高这些组织的胰岛素敏感性，从而降低血糖，二甲双胍主要通过降低肝糖原的输出来降低血糖，两者一内一外相互配合，控制血糖更加完美。 * 早期联合治疗2型糖尿病可以更早达到控制目标，减少大剂量单药物带来的副作用。 Einhorn研究是一项16周、双盲、开放标签研究：共纳入328例患者，随机接受吡格列酮30-45mg +二甲双胍或安慰剂+二甲双胍治疗。 研究发现，吡格列酮+二甲双胍组患者血糖（糖化血红蛋白HbA1c和空腹血糖FPG）显著改善；而安慰剂+二甲双胍组患者血糖无改善。 因此，吡格列酮+二甲双胍能更好地控制T2DM患者的血糖水平。 * * FOR REPRESENTATIVE EDUCATION ONLY AND NOT FOR DISTRIBUTION TO OR USE WITH PHYSICIANS ?2009 TAKEDA PHARMACEUTICALS NORTH AMERICA, INC. Changes in fasting levels of insulin and C-peptide were also observed. At 16 weeks: [Einhorn2000, 1403C] Mean changes in fasting insulin from baseline were –2.1 ng/mL. Mean changes in C-peptide from baseline were –0.1 ng/mL. Reference: Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther. 2000;22(12):1395-1409. 吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的循证证据 主要内容 胰岛素抵抗的危害 吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修 多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍