化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析说课材料.ppt

吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量。 颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度。 透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度、黏附力。 搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。 注射剂--- 应增加无菌、热原或细菌内毒素 滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂--- 注意考察多次使用后的微生物学指标 注意: ② 检测项目的特异性 应根据原料药的结构和制剂的特性设定必要的检测项目。如： 例1. 手性药物：应考察其立体构型的变化； 例2. 分子中存在易水解的酯基: 应考察该药物在不同酸碱条件下的稳定性； 例3. 水合物: 应增加水分检查，以确定结晶水的稳定性； 例4. 脂质体制剂：应检查主药的泄漏率与粒径的变化； 例5. 双层缓释片－昼夜温差变化对双层片不同片层膨胀系数的影响 3. 放置条件的选择 ① 放置条件应充分考虑到日后产品 贮藏、运输及使用过程中可能遇到 的环境因素; ② 考察放置条件应考虑剂型、包 材等多种因素; 塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多层非PVC共挤袋）装注射液等。 此类产品的稳定性试验应在较低的相对湿度条件下进行，以验证是否存在水分/溶剂的丢失。 加速试验：40℃±2℃、RH20% ±5% 长期试验：25℃±2℃、RH40% ±10% 或 30℃±2℃、RH35% ±5% 采用半通透性容器的制剂 4. 考察时间点的设置 ① 一般需要设置多个时间点考察样品质量; ② 稳定性趋势判定的要求和试验的目的来设置; 如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的有效期; 对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时间点; 对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度），可在起始点、终点考察。 5. 对分析方法的要求 应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。 在稳定性试验中,应重视有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查,应对方法进行验证。 6. “显著变化”的概念 原料药的“显著变化”应包括: ① 性状, 如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标准规定,晶型、水分等变化超过标准规定; ② 含量测定超过标准规定; ③ 有关物质, 如降解产物、异构体的变化超过标准规定; ④ 结晶水发生变化; 制剂的“显著变化”应包括: ① 含量测定中发生5%的变化;或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标; ② 药品的任何一个降解产物超过标准规定; ③ 性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验( 如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、每揿给药剂量等) 超过标准规定; ④ pH值超过标准规定; ⑤ 溶出度或释放度超过标准规定; 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂(如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂等)---- 可不要求相对湿度; 对采用半通透性容器包装的制剂(如:低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等)----- 应在40℃±2℃、25％± 5％RH条件下进行; 乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等 ---- 直接采用: 30℃±2℃、65％±5％RH条件下进行; 对热敏感药物制剂, 预计只能在冰箱(4～8 ℃)内保持所有---- 可在25℃±2℃、60％±10％RH条件下同法进行。 试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行。 40℃/75%RH→30℃/65%RH 3. 长期试验 新药申请以及已有国家标准品种的申请，均需进行该项试验。 (1) 试验的目的 主要考察原料药或制剂在市售包装条件下,在运输、保存、使用过程中的稳定性, 更直接地反映药品稳定性特征。 (2) 试验的一般要求 模拟市售包装的三批样品在25℃±2℃、60％±10％RH条件下放置12个月, 或