（可直接使用）来氟米特.ppt

用途：来氟米特可治疗多种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎等。 近年的临床研究发现：来氟米特也可用于免疫介导肾脏疾病，如狼疮性肾炎、IgA肾病、小血管炎肾损害、难治性肾病综合征以及肾移植排异反应。 ., * 来氟米特的作用机制 （一）阻断嘧啶从头合成 来氟米特的活性代谢物能够选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性，抑制嘧啶的从头合成，发挥抗增殖效应，这种抑制作用的强弱取决于靶细胞对嘧啶从头合成途径的依赖程度，而且可被外源性嘧啶所逆转。 ., * （二）抑制酪氨酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程 来氟米特的活性代谢物能够抑制T、B淋巴细胞的TCR和BCR相关酪氨酸激酶的活性，以及多种细胞因子/生长因子受体，如IL-2、ECF、PDGF等受体的酪氨酸激酶活性，阻断信号传导。此外，来氟米特的活性代谢物还能够通过抑制JAK/STAT途径的酪氨酸磷酸化，抑制活化淋巴细胞TNF和IL-17的产生，这种抑制作用呈剂量相关性。 ., * （三）抑制树突状细胞的功能 来氟米特的活性代谢物能够下调树突细胞表面CD40和CD80的表达，抑制外周血树突细胞的成熟分化，从而抑制抗原递呈。 树突细胞(dendritic cell）也称DC细胞，一种既具分支或树突状形态及吞噬功能，又能提呈抗原的细胞。分为髓系和淋巴系两类。成熟的DC细胞呈树突样或伪足样突起，因此被称为树突细胞 ., * （四）抑制间质纤维化 来氟米特的活性代谢物可抑制人肾间质成纤维细胞的增殖及Ⅰ型、Ⅳ型胶原的合成；抑制受损的肾小管间质TGF-β1的表达，减少基质的聚集，减轻肾间质纤维化。 ., * （五）其他作用 抑制NF-κB（核转录因子κB），下调NF-κB所调控基因（如IL-1、TNF）的表达。（NF-κB是应激和炎症基因表达的最重要介质之一，能调节炎症因子和细胞凋亡。） 抑制细胞黏附分子ICAM、VCAM的表达，阻止炎性细胞的附壁以及毛细血管外的游走。 抗病毒作用（干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装），包括BK多瘤病毒、免疫缺陷病毒-1、呼吸道合胞体病毒、单纯疱疹病毒-1等。 ., * 来氟米特的药代动力学 来氟米特是前体药物，口服吸收后在肠壁和肝脏内转化为活性代谢物A77 1726(M1)来发挥药理用。 M1主要分布在肝、肾和皮肤组织内，体内血浆蛋白结合率为99.3%。M1进一步代谢，43%经肾脏从尿中排泄，48%经胆汁从粪便排泄。进一步分析表明，最初96小时内肾脏是主要清除途径，然后粪便成为主要清除途径。 静脉注射M1，清除速率估计在31毫升/小时。肠肝循环是M1半衰期较长的主要因素。 ., * 注意： 根据国外的病例报道研究提示：来氟米特的稳态血药浓度不受血液透析和肾功能损害的影响。 国内的相关血液透析和连续活动性腹膜透析试验亦表明，M1不能被透析。 ., * 来氟米特在常见肾脏疾病中的应用 （一）狼疮性肾炎 来氟米特治疗增殖型狼疮肾炎Ⅲ型临床研究证实，对于24h尿蛋白>1g的活动增殖型狼疮性肾炎患者，来氟米特（30mg/d）联合糖皮质激素诱导治疗的总体疗效与静脉用CTX相当，治疗6个月时的总体缓解率分别是81.8%和81.1%。 ., * 来氟米特对狼疮性肾炎的功效 显著降低患者狼疮活动指数（SLEDAI）; 降低尿蛋白； 提高血清白蛋白； 提高补体C3水平； 稳定肾功能； 降低血ds-DNA抗体水平。 ., * 病理改变 据文献报道15例狼疮性肾炎患者在使用来氟米特治疗6个月后进行了重复肾穿刺活检，结果显示： （1） 13例患者狼疮肾炎的活动性降低，急性活动指数下降； （2）其中，7例患者治疗前为Ⅲ型、Ⅳ型，经来氟米特治疗后均转变为病理类型较轻的Ⅱ型。 ., * （二）原发性小血管炎肾损害 ANCA相关性血管炎的治疗包括诱导缓解及维持缓解两个阶段。 国外指南推荐，在诱导缓解期，当环磷酰胺无效或不能耐受时，可选用来氟米特治疗。 国外多中心、随机对照试验和临床观察性研究显示，在ANCA相关性血管炎的维持治疗中能有效预防病情复发，降低伯明翰血管炎活动评分（BVAS），其疗效显著优于甲氨蝶呤。 （ BSR and BHPR Guidelines for the Management of Adults With ANCA Associated Vasculitis （Oxford），2007,46(10):1615） ., * (三)IgA肾病 国内前瞻性、随机对照试验及临床观察性研究显示，来氟米特与中等剂量的糖皮质激素（泼尼松，30-40mg/d）联合应用能有效治疗进展性IgA肾病。 来氟米特治疗IgA肾病6个月的总体疗效显著优于雷公藤多苷，与吗替麦考酚酯的疗效基本相当。 来氟米特单