天然产物的结构改造实例.ppt

O H 13 C 6 NH 2 OH COOH OH OH 简化结构，消除手性中心： 由冬虫夏草成分研制芬格莫德 ? 冬虫夏草中发现 ISP-1 为鞘氨醇 -1- 磷酸 (S1P1) 受体调节剂， 可抑制机体对移植器官的排斥。 ? 分子中含有 3 个不对称碳原子和 1 个反式双键。 ? 芬格莫德消除了上述手性中心和反式双键， 2010 上市，治 疗多发性硬化病。 OH OH NH 2 ISP-1 Fingolimod O OH NH 2 P O OH OH 鞘氨醇 -1- 磷酸 O OH NH 2 P O OH OH O S O P Cl OH NH 2 O OH OH 杏林 , 临床前 , 抗关节炎 , 器官移植 ,WO 2004074297 S 1 P 1 受体激动剂 N O P O NH 2 O OH OH H VPC23019 工具药 WO2005041899 N COOH O S CF 3 R (H, CH 3 ) JMC 2004, 47:6662 S N COOH H JMC2002, 45: 4629 S N N COOH O O H 3 CO RO COOH H (R =C 16 ,C 6 ,C 4 ) JMC 2007, 50:442 O N N N COOH R (R = C 4 - C 6 ) JMC 2005, 48:619 消除手性中心：他汀类药物 CH 3 CH 3 O O H 3 C HO O H HO O ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 洛伐他汀： 8 个手性中心，下边 6 个手性中心是 不必要的，只有上面两个的构型是必需的 。 天然产物的结构改造实例 2011-11-17 27 24 17 21 31 18 18 16 21 19 22 5 2 5 2 5 6 6 6 2 6 4 0 5 10 15 20 25 30 35 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 年 批 准 药 物 数 新化学实体 源自天然产物药物 本世纪 FDA 批准的 NCE 和源自天然的药物 天然活性物质的特点 ? 结构多样性。 ? 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制 。 ? 多含 sp 3 杂化原子， sp 2 杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多 ( 光合 所致 ) 。 ? 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52 :752 ? 对人体的顺应性：往往不受类药 5 原则的限制，如环孢素 A ，万古霉素 等。 Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829 ? 结构优化的必要性：达到 活性 强度和选择性的标准，满足 成药性 要求 。 O O O OH CH 3 O OH N S H 3 C O C O H 3 C O OH AcO O OH O O O OH HN C O H 3 CCO 13 2 CH 3 CH 3 O O CH 3 HO O H HO O CH 3 O HO N O OH O O O CH 2 OCH 3 OCH 3 OH O N N N N O N N O N H 3 C N O N CH 3 O N O H CH 3 O H O H O H H 3 C H CH 3 H CH 3 H H HO H CH 3 H 3 C O CH 3 CH 3 N CH 3 O H 3 C H O N N O O O OH O O O O O CH 3 H 3 C CH 3 O OH Cl O O O O N H O CH 2 CH 3 O C O O O OH CH 3 (H 3 C) 2 N HO CH 3 NH 2 NH N N S O O O OH CH 3 OCH 3 HO O Ac CH 3 O HO CH 3 O CH 3 天然产物何以对人体有顺应性？ ? 天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 ? 结构域由遗传进化而来。 ? 蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导 致有非常相似的结构。 ? 自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先 进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结 合有顺应性。 ? 人们经过活性评价对活性进行了认证。经 两步证实，天然活性物质是良好的先导物。 天然药物结构改造的要旨 ? 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同 的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余