工艺验证和关键工艺参数的批准、工艺规程和主批生产记录的批准.doc

工艺验证和关键工艺参数的批准 工艺规程和主批生产记录的批准 向杰 山德士（中国）制药有限公司 北京 2009/06/29 a Novartis company 目录 ? 工艺验证的重要性和受权人职责 ? 工艺生命周期各阶段的验证 ? 工艺设计 – DOE, PAR, PAT ? 工艺确认 - 前验证/同步验证 ? 持续工艺确认 - 再验证/回顾验证 ? 变更控制 ? 验证主计划 ? 验证方案 ? 验证报告 ? 工艺质量风险分析(QRA) ? 工艺规程和主批生产记录 ? 文件中常见错误 ? 总结 2 Presentation Title / Name / Date 什么是工艺验证? 验证： 证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统能达 预 期结果的有关文件证明的一系列活动。 工艺验证： 一个工艺(体系,方法)持续按照要求运行的文件化的证据。 建立文件化的证据,为一特定的工艺持续地生产出符合预 定规格标准和质量属性的产品提供高度的保证。 3 Presentation Title / Name / Date 工艺验证的重要性和受权人职责 药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证 。 要求： 企业应采用经过验证的生产工艺生产，并保持持续的验 状态。 应建立工艺验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预 定的目的：工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能 持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的 要求和质量标准的产品。 基于对下列三点的理解 ，在整个工艺生命周期中有效的验证对确保产品 质量至关重要。 ① 工艺设计是药品的质量、安全性和有效性的基础。 ② 仅仅对工艺过程和成品进行监控或检测，质量是不能得到充分 的保证。 ③ 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性 与质量属性，包括质量标准。 工艺验证和关键工艺参数的批准是药品质量受权人的质量管理决定权之一 。质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验 证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。 4 Presentation Title / Name / Date 工艺生命周期各阶段的验证 始于临床前的研发，结束于产品退出市场 （一）第一阶段为工艺设计。 在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。 该阶段首先要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，最后通过稳定性 试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。 （二）第二阶段为工艺确认。 在这一阶段，对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工 艺验证，证明其能够进行重复性的商业化生产。基于验证的结果确定关键工 艺参数。 前验证：同步验证： （三）第三阶段为持续工艺确认。 该阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态(即验证的状 态)。 再验证：回顾验证： 5 Presentation Title / Name / Date 工艺生命周期各阶段的验证 工艺设计 开发/ 放大 再验证 前验证 持续工艺确 认 变更 工艺 确认 同步验证 回顾验证 验证状态 在整个工艺生命周期的一系列活动中，受权人理所应当的须介入所有过程 中，协调各个环节，听取并综合各方面信息反馈，做出最后决定。受权人 同时必须参与审核及最终批准(如验证主计划,验证方案及验证报告等)，并 对其做出的决定负责。 6 Presentation Title / Name / Date 工艺设计 – DOE, PAR, PAT 这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地 生产出满足其关键质量属性的产品。应当按照合理的科学方法和原则，包括 良好的文件规范来实施。药品质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验 证报告并确保临床样品在符合GMP条件下进行生产。 DOE: 设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工 艺知识和理解。实验设计(Design of Experiment)研究可以帮助开发工艺知识 ，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分特性或工艺参数)与结果 输出(例如中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。 PAT: 通过不同的途径，工艺分析技术（PAT）可以发展和控制生产工艺， 此技术通过连续监测，评估和调整每个验证批使用的过程检测。监测，检验 ，控制和工艺点。生产三批以上的验证批或采用特定的验证计划可以显示在 特定的条件下基于结果的质量风险分析。 PAR: 是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范 围。一旦超出，将导致对产品质量的影响。“最差条件”的概念，即标准操作 程序中包括工艺上限和下限的一