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基因毒性杂质
Genotoxic Impurity
口欧盟公布的药品评估十大缺陷中,Top4为基因毒性杂质。
要求对杂质的潜在基因毒性杂质进行具体的讨论,并作为
总体杂质讨论的一部分
口常见的基因毒性物质
口苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺
口化疗药物的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性
所致,如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等
口氨基糖甙类抗生素:大剂量、长期使用会引起耳毒性;特
别敏感患者,仅使用一次或短期使用,就出现了听力受损。
研究表明,这些患者的一个基因上有一点(mt555G)
与别人不同,这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性
大大增加
目录
口基因毒性杂质定义及风险
□可接受风险的摄入量(Tc阈值)
口EMA对基因毒性杂质的指导要求
口判断是否为基因毒性杂质
口决策树
nQA
参考法规
口EMA:2006年率先颁布《基因毒性杂质限度指南》,于
2007年1月1日证实实施。该指南为限制活性物质中的基
因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法
口ICH:2006年,Q3A(R2)step4 VISIOn“新原料药中的杂
质
口FDA:2008年12月, Guidance for indus pru9
Genotoxic and carcinogenic impurities in
substances and products: Recommended
approaches.介绍了欧盟和ICH的控制方法。原料药和制
剂中的基因毒性杂质生成的预防办法;上市申请和临床研
究中请的可接受限度。
定义
口基因毒性杂质:是指能直接或间接损伤细胞DNA,产生致
突变和致癌作用的物质
常用缩写
1、PGLs( potentially genotoxic impurities有潜在基
因毒性的杂质)
2、GTLs( genotoxic impurities基因毒性杂质)
口风险:(体内)基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA
都有潜在的破坏性,这种破坏可能导致肿瘤的产生。但不
能说“不存在明显的阀值,或是任何的摄入水平都具有致
癌的风险
¤新药合成、原料纯化、储存运输(与包装物接触)等过程
都可能产生基因毒性杂质
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