超临界流体技术及其在药物制剂中的应用.doc

超临界流体技术及其在药物制剂中的应用 刘辉1　潘卫三2　汤韧1 (1. 广州军区武汉总医院　药剂科，湖北　武汉 430070；2. 沈阳药科大学　药学院，辽宁 沈阳 110016) 摘要　随着新型药物传递系统研究的不断深入，微粒设计在药物制剂开发中占有越来越重要的地位。微粉化以改善难溶性药物的溶解度和生物利用度，改变药物的晶型或晶态提高其稳定性和生物活性，固体分散体、包合物、微囊、微球和脂质体等新剂型的研究均属于微粒设计的范畴。虽然现有的微粒制备技术种类繁多，但普遍存在一些缺点，例如难于控制微粒的粒径大小和粒度分布，批间重现性差；广泛大量的使用有机溶剂造成了严重的环境污染；有机溶剂残留引起人体的毒副作用；操作条件剧烈而破坏了药物的活性等。超临界流体（Supercritical fluid，简称SCF，下同）技术作为一种新型的微粒制备方法，近年来在药物制剂领域得到迅速发展和广泛应用，引起了药学工作者的高度重视。与传统技术相比，SCF技术具有以下一些特点：①操作条件易于控制，制得微粒的粒径大小、粒度分布以及粒子形态结构的重现性好；②处理过程温和，避免了微粒在常规制粒过程中产生相转变、高表面能、静电和化学降解等缺点，在生物技术药物和天然产物的药剂学研究中的应用前景尤为突出；③绿色环保，无污染，降低了药物制剂的生产成本。本文归纳总结了超临界流体技术的原理和应用，并对该技术在药物制剂研究领域的研究进展作了简要介绍。 关键词 超临界流体；药物制剂 随着新型药物传递系统研究的不断深入，微粒设计在药物制剂开发中占有越来越重要的地位。微粉化以改善难溶性药物的溶解度和生物利用度，改变药物的晶型或晶态提高其稳定性和生物活性，固体分散体、包合物、微囊、微球和脂质体等新剂型的研究均属于微粒设计的范畴。虽然现有的微粒制备技术种类繁多，但普遍存在一些缺点，例如难于控制微粒的粒径大小和粒度分布，批间重现性差；广泛大量的使用有机溶剂造成了严重的环境污染；有机溶剂残留引起人体的毒副作用；操作条件剧烈而破坏了药物的活性等。超临界流体（Supercritical fluid，简称SCF，下同）技术作为一种新型的微粒制备方法，近年来在药物制剂领域得到迅速发展和广泛应用，引起了药学工作者的高度重视。与传统技术相比，SCF技术具有以下一些特点：①操作条件易于控制，制得微粒的粒径大小、粒度分布以及粒子形态结构的重现性好；②处理过程温和，避免了微粒在常规制粒过程中产生相转变、高表面能、静电和化学降解等缺点，在生物技术药物和天然产物的药剂学研究中的应用前景尤为突出；③绿色环保，无污染，降低了药物制剂的生产成本。本文拟对SCF技术的原理进行分类归纳，并对该技术在药剂学中的应用近况作一介绍，以期为同行借鉴参考。 一、SCF的形成过程及其性质 1．SCF的形成过程 当流体的温度和压力处于它的临界温度（TC）和临界压力（PC）以上时，称该流体处于超临界状态。图1是纯流体的典型压力-温度图，图中线AO表示气-固平衡的升华曲线，线BO表示液-固平衡的熔融曲线，线CO表示气-液平衡的饱和液体的蒸气压曲线，点O是气-液-固三相共存的三相点。图中高于TC和PC的区域属于SCF状态，此时气-液的分界面消失，不再分为气体和液体，体系的性质变得均一。将气体（或液体）通过冷却 →加压→升温等步骤即可得到SCF。 Supercritical region Supercritical region (TC，PC) Temperature Pressure Solid Liquid Gas A O B C 图1　SCF形成过程示意图 2．SCF的性质 　　表1列出了常用于SCF技术作为超临界溶液的一些物质。由表中数据可知，多数烃类的临界压力在4MPa左右，同系物的临界温度随摩尔质量增大而升高。 表1　常用作SCF的临界性质 物　　质 临界温度（K） 临界压力（MP） 二氧化碳 304.2 7.37 乙烷 305.4 4.88 乙烯 282.4 5.04 丙烷 369.8 4.25 丙烯 365.0 4.62 水 647.3 22.05 环已烷 553.4 4.07 异丙醇 508.3 4.76 苯 562.1 4.89 甲苯 591.7 4.11 对二甲苯 616.2 3.52 氟立昂-13 302.0 3.92 氟立昂-11 471.2 4.41 氨 405.6 11.28 其中，CO2是应用最为广泛的SCF，它具有以下一些特点： 临界温度为304.2℃，可在室温实现SCF操作，节省能耗，特别适合于多肽蛋白类等热敏性药物和某些挥发性药物的制粒和结晶操作 临界压力7.37MPa，对设备条件要求不高； 对多数溶质具有较大的溶解度，而水在CO2中的溶解度却很低，这一特点有利于应用近临界或超临界CO2进行有机水溶