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线粒体病研究进展 线粒体病的研究进展 北京大学第一医院儿科 杨艳玲 Email: organic.acid@126 2013-3-长沙线粒体电镜图 线粒体结构模型 线粒体由内外两层脂膜围成,基质内含有线粒体基因组 和细胞氧化代谢中必需的酶和蛋白。 线粒体内膜上的电子传递链氧化磷酸化反应为机体提供 ATP,是细胞的“动力站”。线粒体 mitochondrion1890被发现的一种细胞器,被称为“细胞生存和死亡 之马达”。在20世纪后半页,先后5位科学家在线粒体研究领域 取得重大成果,获得诺贝尔奖。近十多年来研究发现,线粒体除了能量转换功能之外, 还有多种极为重要的生理功能,如:生成活性氧自由 基、调节细胞的氧化还原电势和信号转导、调控细胞 凋亡和某些基因的表达。当前,对于线粒体的研究已深入到生物的发育、代谢、 衰老、疾病、肿瘤、进化、遗传等众多重要领域 , 成为生命科学中最活跃的前沿之一。线粒体病的研究历史1951年Leigh描述亚急性坏死性脑脊髓病 (Leigh综合征);1958年Kearns和Shy描述了一组以眼外肌瘫痪、 视网膜色素变性和心脏传导阻滞为主要特点 的一种多系统损害疾病,后来被证明为线粒 体病的亚型KSS综合征;1962年Luft报道一例肢体无力、极度易疲劳 和多汗的患者,证实存在线粒体氧化磷酸化 脱偶联现象,提出了线粒体病的概念。? 1963 - 1973年,免疫组化方法的应用促 进了线粒体病的临床和病理学研究的飞 跃;此后,逐渐开展了一系列的生化研 究;1972年Hudgson发现线粒体的氧化代谢 异常;1973年Engel在脂肪代谢性肌肉病患者发 现肉碱缺乏;1975年Sengers在线粒体病发现乳酸血 症,并成为线粒体病的常规检查方法。线粒体病的相关基因研究1981年Anderson开始测定人类线粒体基因 (mtDNA)的全长序列,提出线粒体母系遗 传的概念,结束了对是否存在线粒体病的争 论。1988年DiMauro在mtDNA突变所导致的线粒 体病患者;Holt在线粒体病患者中发现了 mtDNA缺失。迄今,已经报道了导致线粒体病的100多种点 突变和200多种缺失;更多的线粒体患者被证实病因为核基因异常 所导致的线粒体呼吸链酶缺陷。? 1977年Shapira首先报道一种出现在青 少年病人的卒中样发作、伴随乳酸血 征和RRF的疾病(MELAS);1979年Morgan-Hughes发现线粒体呼 吸链异常 ;1980 年后Fukuhara报道一种肌阵挛伴 随RRF的线粒体病(MERRF)。 至此,根据病理、生化和临床表现建 立了线粒体病的基本分类。人类孟德尔遗传病统计 疾病种类 数量 18795 常染色体遗传病 X-连锁遗传病 1124 Y-连锁遗传病 59 65 线粒体病 20043 合计 9 线粒体病的发病率 线粒体氧化磷酸化酶复合物缺陷所致的线粒体 病是一组儿童时期相对常见的退行性疾病,国 外报道活产婴儿中线粒体呼吸链酶缺陷发病率 为1/8000 - 1/5000 。 1962 年,Luft等报道了因线粒体电子传递和 ATP合成之间偶联障碍引起代谢异常的病例 。线粒体病的病因 Mitochondrial disorders由于核基因、线粒体基因或两组基因交 流缺陷引起线粒体氧化磷酸化障碍, ATP合成障碍,不能维持细胞的正常氧 化还原平衡,产生过多的氧自由基,诱 导细胞发生调亡,引起脑、肌肉、肝、 肾等多脏器损害,也称为线粒体细胞病。线粒体呼吸链 线粒体呼吸链5种酶复合物(I、II、III、IV、V) 复合物II- 由核基因编码 其余复合物 - 由核基因和线粒体基因 共同编码遗传方式复杂:常染色体隐性遗传 X-连锁遗传 母系遗传 不明线粒体呼吸链酶复合物 I II III IV V 复合物 NADH DH SDH CytC red COX ATPase MtDNA 编码亚基 7 0 1 3 2 46 4 11 13 13 结构亚基导致线粒体病的原因及诊断方法线粒体呼吸链复合物缺陷 ? 酶活性分析 ? 基因分析线粒体基因缺陷 ? 线粒体基因序列分析核基因缺陷 ? 线粒体DNA聚合酶活性测定及基因分析 ? 呼吸链复合物相关核基因突变分析 ? 丙酮酸脱氢酶复合物活性测定及基因诊断其他疾病 ? 肿瘤、药物、衰老、理化污染…14 14 线粒体病的临床特点 儿童时期多见,死亡 率、致残率高。 常累及神经、肌肉、 心脏、肝脏、肾脏等 高能量代谢的脏器。 线粒体疾病具有组织 异质性。线粒体病的概况发病年龄:胚胎 - 成年各个时期,以儿童多见。表型复杂,可累积单个脏器,也可能导致多脏器损 害,引起神经、肌肉、肝、肾脏、心、血液、消化 、 皮肤、眼、耳等功能损害。