第四章 TLRs和免疫识别模式.ppt

图4.6 RIG-I和Mda5介导的信号传递途径。细胞表达胞浆RNA解旋酶(RIG-I、Mda5和LGP2) ，从而识别复制中的病毒。RIG-I和Mda5含有CARD-样结构，而该结构是信号传递所必需的。解旋酶的CARDs和一个接头分子IPS-1(也被称为MAVS、VISA或Cardif)相互作用。IPS-1位于线粒体中，并可以抑制细胞内的信号传递途径，从而导致IRF3、NF-κB和AP-1分别应用TBK1/IKKi、IKKα/IKKβ和MAP激酶激活。FADD和RIP1也涉及到RIG-I和Mda5-依赖途径。FADD和RIP1两者都可以激活NF-κB，而且IPS-1也可以促进FADD和RIP-1介导的NF-κB激活作用。然而，IPS-1如何激活IRF3、NF-κB和AP-1的精确机制目前尚不清楚。 第三节 TLRs信号途径及其在抗感染中的作用 最近几年，我们对先天免疫的作用的了解有了很大的进步，尤其是TLRs信号途径在机体抗感染中的作用。在病人体内，人的TLRs缺失会加剧感染，如高度脱水性外胚层发育不良的免疫缺陷和IRAK4缺陷。随着基因组学和生物信息学的发展，使我们开始认识到控制先天免疫反应的遗传变异可通过特有的方式精细地调节易感性。本节将就可遗传变异的宿主和微生物间的综合联系导致的感染和易感性机制作较为系统的分析和探讨，并探究怎样才能应用这种新的认识更好地治疗病人。 图4.7人TLRs信号途径。TLR复合物引起信号传递，从而能最大程度上使转录因子NF-κB和其它的一些因子迁移到核区，产生强烈的炎症反应。此途径的基因编码中的突变和多态现象似乎可改变传染的易感性。 孟德尔遗传和单基因失序： 异常TLR信号引起的主要免疫缺陷 人体中自然发生的基因突变，引起极度的免疫缺陷表现型，对特异性免疫缺陷和人类体内疾病形成之间的联系具有极强的决定能力。近来有三个人的研究表明这条途径对人类抵御感染起关键性作用（表4.3）。 表4.3 人单基因免疫缺陷对TLR功能的影响 化脓性细菌感染(Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) TLR信号传递 IRAK4 IRAK4 IRAK4缺陷 上述细菌 多条先天免疫和获得性免疫途径 InBa NFKBIA 自体结构域EDA-ID 化脓性细菌感染(Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae) Atypical mycobacteria (Mycobacterium avium intracellulare) 多条先天免疫和获得性免疫途径 IKKg (NEMO) IKBKG X-连锁隐性 EDA-ID 对感染的敏感性 受损的免疫途径 突变的蛋白 突变基因 临床免疫缺陷 第四节 TLR在免疫佐剂及治疗中的作用 有疗效的疫苗主要包括抗原和佐剂两个组成部分，由微生物模式分子组成的佐剂在接种中起着核心作用。成功的疫苗需要有效地诱导抗体、IFN-I、细胞因子/趋化因子，细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞。髓系树突细胞（mDC）上的TLRs是佐剂受体，并且是佐剂活性的分子基础。现在，大家一致认为TLRs及其接头分子优先发出诱导IFN-α/β、趋化因子和发炎性细胞因子的信号，并可以诱导mDC成熟，从而加强抗原提呈。虽然大多数的数据来自于小鼠，但其结果可认为也是适用于人类，无论TLR途径是在mDC、NK和CTL中被激活的，总之这种作用是应该强调的。在mDC中，为了诱导特异性抗原CTL趋向需要被吞噬处理过的物质，引发了交叉激活作用。一直以来，大家都认为不同的佐剂可引发不同的TLR 反应，而mDC的功能却被曲解为依赖于mDC成熟过程中的佐剂的特异趋向性。这说明mDC 的适时和适当成熟在很大程度上依赖于TLRs合适的位点选择和TLRs连接的信号途径。有人发现，TLRs和辅助刺激分子形成嵌合体分子与靶抗原相识别，可有效地诱导CTL消灭靶细胞。本节我们将概述人体中的TLRs及其接头分子在各种宿主免疫反应中的作用，并将系统介绍疫苗治疗中操纵这些受体和接头分子的相关佐剂的研究。 一、作为TLRs配体的各种佐剂 对宿主免疫激活有较高潜力的微生物模式分子也用作佐剂。许多有感染力的微生物和来自宿主的内源性物质都具有佐剂活性。由结合了矿物油的死菌组成的福氏佐剂(FCA)可加强疫苗反应，例如可刺激产生抗体，诱导CTL和激活NK。如果没有佐剂的参与，接种疫苗过程中一般仅能观察到非常弱的疫苗反应。所以，佐剂是引起强的宿主免疫反应得必需因子。还有报道已阐明，抗原提呈类细胞中的代表性细胞群-髓系树突细胞（mDC），以前被称为可产生干扰素