2蔡三军教授林奇综合征复旦.ppt

复旦大学肿瘤医院 蔡三军 2016-4 Lynch 综合征 复旦大学附属肿瘤医院工作介绍 PART 1 Lynch 综合征 结直肠癌 散发性 家族性 息肉性 腺瘤性息肉病综合征 错构瘤息肉病综合征 非息肉性 家族性结直肠癌 Lynch 综合征 /HNPCC 结直肠癌分类 Lynch 综合征 1895 年 1913 年 1966 年 1980 年代 病理学家 Aldred Warthin 发现他的女 裁缝及其家族成员都死于女性生殖系统 癌症或结直肠癌 Warthog 发表对该家族的研究报告 ，称 之为 G 家族 Lynch 等报道了两个类似的家族，此类 家族癌症聚集的表现被称为“癌症家族 综合征” . 1980 年代 正式命名 HNPCC ，以强调其遗 传性和有别于大肠家族性腺瘤病 1984 年 由于 Lynch 等人的突出贡献， HNPCC 又被 称为 林奇（ Lynch ）综合征 阿姆斯特丹标准 II Amsterdam criteria II, AC II ? 家族中至少有 3 例经病理证实的 Lynch 综合征相关癌（结直 肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌） ? 其中 1 例必须是另外 2 例的直系亲属 ? 必须累及连续的两代人 ? 至少有 1 例患者发病早于 50 岁 ? 除外家族性腺瘤病 日本标准 Japanese criteria ， JC 1 个家族中其子代有 3 例或 3 例以上结直肠癌患者 1 个家族中其子代有 2 例患结直肠癌病伴有一下任何情况之一者： ? 癌发病年龄＜ 50 岁 ? 右侧结肠癌 ? 有同时或异时多原发结直肠癌 ? 有其他器官癌 可归纳为“ 3-2- 1” ： 3 个成员 2 代人连续 1 例小于 50 岁 诊断标准 - 国际 修订的 Bethesda 指导纲要 ， rBG ? 结直肠癌诊断时年龄小于 50 岁 ? 同时或异时性结直肠癌或 HNPCC 相关肿瘤，任何年龄 ? 组织学检测 MSI-H ，年龄小于 60 岁 ? 一位及以上一级亲属发生 HNPCC 相关肿瘤，其中一例诊断时年龄小于 50 岁 ? 两位及以上一级亲属发生 HNPCC 相关肿瘤，任何年龄 2015 年 ASCO 推荐 所有诊断时年龄小于等于 70 岁的结直肠癌患者，进行错配修复功能筛查 筛检标准 中国人 HNPCC 筛检标准 —— 中国抗癌协会结直肠癌专业委员会（ 2003 年） ? 家系中至少 2 例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中 的 2 例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系 ? 并且符合以下一条 ? 至少 1 例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤） ? 至少 1 例结直肠癌发病早于 50 岁 ? 家系中至少 1 人患 HNPCC 相关肠外恶性肿瘤（包括胃 癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、 肝胆系统癌） 复旦标准 ? 阿姆斯特丹标准 II ? 其中肠外肿瘤包含胃癌及肝癌 中国标准 基因诊断 ? Lynch 综合征相关的主要 MMR 基因 ： ? MLH1 定位于 3p21 ? MSH2 定位于 2p16 ? MSH6 定位于 2p16 ? PMS2 定位于 7p22 ? 其他相关的 MMR 还有 ? EPCAM 、 MLH3 、 PMS1 、 EXO1 等 检测 ? MMR 功能 ? 微卫星不稳定 ? 免疫组织化学 ? 表观遗传 ? 基因测序 1987 1993 1994 1997 2002 2007 2009 2014 发现 MLH1 、 PMS2 为 Lynch 基因位点，描 述 Lynch 相关性结直 肠癌的病理学 首次发现 MLH1 表现 突变 EPCAM 缺 失能引起 MSH2 表观 突变 MMR 缺失导致 的 MSI 在 Lynch 综合征中被描 述， MSH2 认定 为首个 Lynch 基因位点 发现 MSH6 为 Lynch 基因位 点，发表 BG 标准 发现 MLH1 表 观突变的遗 传性 标准化 5 层分类 系统划分 MMR 突 变的机制，总结 遗传咨询方面的 技术 国外基因研究发展 MMR 突变的 菌株中观 察到微卫 星序列的 不稳定性 增加 作者 时间（国家） 标准 测序 MMR 功能 例数 Barnetson et al, 2006 ( 英国 ) 诊断年龄小于 55 岁， DNA 突变 MLH1,MSH2,MSH6 MSI 352 IHC 340 Barrow et al, 2010 ( 英国） 基因突变携带者 MLH1,MSH2,MSH6 半定量 IHC (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ) 78 Niessen et al, 2006 ( 荷兰） 诊断年龄小于 50 岁或 HNPCC 肿瘤患者 MLH1,MSH2,MSH6 MSI