儿童白血病分子遗传学研究进展及其临床意义.docVIP

???? 儿童白血病分子遗传学研究进展及其临床意义 ???? ???? 分子遗传学分析技术的不断发展及在儿童白血病临床方面的应用，对了解分子改变在儿童白血病发病机制中的作用和改进治疗有其重要意义，也是儿童白血病MICM分型的理论根据。我们对近年来在此领域的研究进展综述如下。　　一、急性淋巴细胞白血病　　已知非随机基因重排在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中的发生率约为50 %（表1），随机基因重排率约为25 %，尚未确定的染色体易位率约为25 %。白血病相关染色体易位将引起蛋白激酶类和（或）转录因子类（主要是后者）癌基因的活化。下面对儿童ALL最常见的分子改变及其临床意义分述如下。 表1　儿童ALL常见非随机染色体易位及其分子改变 染色体易位 分子改变 发生率（%） pre-B ALL 　 40 　t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1基因融合 20～25 　t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1基因融合 6 　t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL基因融合 4 　t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4基因融合 4 其它涉及11q23 的易位 其它MLL基因融合 1 　t(17;19)(q22;p13.3) E2A-HLF基因融合 1 　t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH基因融合 1 B细胞ALL 　 2 　t(8;14)(q24;q32) MYC 表达失调 　t(2;8)(q12;q24) MYC 表达失调 　t(8;22)(q24;q21) MYC 表达失调 T 细胞ALL 　 8 　t(1;14)(p32;q11) TAL1 表达失调 　t(1;7)(p32;q35) TAL1表达失调 　t(7;9)(q34;q32) TAL1表达失调 　t(7;19)(q34;p13) LYL1表达失调 　t(10;14)(q24;q11) HOX11表达失调 　t(7;10)(q35;q24) HOX11表达失调 　t(11;14)(p15;q11) LMO表达失调 　t(11;14)(p13;q11) LMO表达失调 　t(1;7)(p34;q34) LCK表达失调 　t(7;9)(q34;q34) TAN1表达失调 　　1.TEL-AML1基因融合：TEL-AML1基因融合是由于t（12;21）（p13;q22）易位使TEL基因的螺旋-环-螺旋结构域融合到AML1基因的DNA结合域和转录活化域而形成的，常伴有其他TEL基因的缺失。AML1与TEL融合后，AML1则由转录活化因子转变为抑制因子。分子分析发现，TEL-AML1基因融合可能是小儿ALL中最常见的分子遗传学改变［1］。B系ALL中约有1/4可见到此改变，而细胞遗传学方法检测到的TEL-AML1阳性率不足1 ‰。有TEL-AML基因融合的病例预后良好，且与已知的B系ALL预后相关因素，如年龄、初诊时的白细胞总数等无关。TEL-AML1的病例占预后良好的前B-ALL pre-B-ALL)的大部分。这些病例可能不需要强化疗［2］。　　2.BCR-ABL基因融合：BCR-ABL基因融合是由t(9;22)(q34;q11)易位引起原癌基因ABL从9号染色体长臂远端易位到22号染色体上的BCR基因中而形成的。儿童ALL中的阳性率为3 %～5 %，而成人为25 %［3］。在大多数BCR-ABL阳性的儿童ALL中，其BCR断裂点位于断裂簇区上游，编码产生p190［3］。而在BCR-ABL阳性的成人ALL中，约有一半病例BCR断裂点位于长度为5.8 kb的主要断裂簇区，编码产生具有酪氨酸激酶活性的p210。p210和p190都位于胞浆，其酪氨酸激酶活性均高于ABL ，都能使造血干细胞发生转化。　　t(9;22)阳性病例的临床特征是：年长儿发病、外周血高白细胞计数、中枢神经系统白血病发生率高，预后极差。长期无病生存率（EFSs）仅为10 %～30 %。此类病例应采用强化疗，并在第1次完全缓解后进行骨髓移植（BMT）［4，5］。　　3.E2A-PBX1基因融合：E2A-PBX1基因融合是由t(1;19)(q23;p13.3)易位而形成的，产生的融合蛋白含有结合到PBX1同源结构域蛋白的DNA结合域上的E2A氨基端转录活化域。E2A-PBX1的促淋巴细胞转化作用是由PBX1表达异常引起的。E2A-PBX1融合蛋白使PBX1能与同源域蛋白发生作用，并结合到特异DNA序列上,活化下游靶基因的转录。体外研究发现，E2A-PBX1是一种转录活化因子，它能使NIH-3T3成纤维细胞发生转化，从而使转基因小鼠发生淋巴瘤。　　在pre-B ALL(胞浆免疫球蛋白阳性)中E2A-PBX1基因融合的发生率约为25 %。E