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计算机辅助药物设计完整版 第 1 章 概论 一、药物发现一般过程 新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究， 临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要 务就是先导化合物的发现 与优化。 二、合理药物设计 1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义 上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的 药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至 电子水平的全面准确 了解 行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式 及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD 通过内源性物 质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互 补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等 行分子设计。 2、方法分类 （1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等 方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。 （2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过 结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要 求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空 间结构时），X 射线衍射 （可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液 1 即在水溶液环境中）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示 等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或 3D-QSAR 和基 于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接 行药物设计。 三、计算化学 计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化 学数据库及有机合成设计。 计算方法基本上可分为两大类 ：分子力学 （采用经典的物理学定律只考 虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学 （采用薛定谔方程考虑外围电子 的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。 常用的计算应用有： （1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相 应原子坐标的势能； （2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能 量最小化； （3）性质计算 ：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等； （4）构象搜索：寻找能量最低的构象； （5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变 化。 方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资 源 四、计算化学中的基本概念 1、坐标系统 分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z 矩阵表示，参数为键长、键 角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程 2 序，有 3N 个坐标；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于 量子力学程序，有 3N-6 个坐标。 2、原子类型：用来标记原子属性。 3、势能面 体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势 能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳 定）。 4、面积 Van der Waals 面积 ：原子以van der Waals 为半径的球的简单堆积。 分子面积：试探分子（常为半径 1.4Å 的水分子）在 Van der Waals 面积上 滚动的面积（包括试探球与分子的接触面积和分子空穴产生的悬空面积）。 可接近面积：试探球在分子 van der Waals 表面滚动时试探球原点处所产 生的面积。 5、单位：键长多用 Å （埃，angstroms），键能多用 kcal/mol 表示。 五、计算机辅助药物设计软件及限制 目前 CADD 存在的 问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性 问题 （细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难 以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体