药物性肝损伤的诊断和治疗3教学讲义.ppt

* 药物性肝损伤的机制 药物 直接细胞应激反应 直接线粒体功能抑制 药物 直接细胞应激反应 直接线粒体功能抑制 免疫反应 外源性途径 环境因素 年龄、性别、饮酒、潜在疾病 遗传因素 CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗体，TNF-A,线粒体DNA突变 细胞凋亡 细胞坏死 初始损伤 线粒体通透性转变 肝细胞死亡 内源性途径 1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257 2.李子俊等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-166 3.赖荣陶等.中华医学杂志.2012;92(25):1789-1792 * 药物导致肝损伤的主要作用部位 药物主要作用于肝脏细胞的细胞膜、肝小管、内质网、囊泡、线粒体等部位，或通过诱导细胞的凋亡，从而导致肝损伤 Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85. * 药物性肝损伤的病理组织表现 A：正常肝细胞 B：曲格列酮诱导的损伤：肝小叶排列紊乱，显示气球样变性 C/D：甲氧苄啶/磺胺甲噁唑诱导的损伤：胆管损害 E：对乙酰氨基酚过量诱导的损伤：小叶中心坏死 F：HIV病毒感染合并乳酸酸中毒：细胞小囊泡聚集，中度炎症浸润 Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85. 药物性肝损伤可采用多种的治疗措施 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.中华消化杂志.2007;27(11):765-767. 停药 洗胃 支持 药物治疗 人工肝 治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物 服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导污；可采取血液透析、利尿等措施 加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生 应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤药物(如还原型谷胱甘肚、S-腺苷蛋氨酸、甘草酸铵、必需磷脂等) 重症患者出现肝功能衰竭时，建议采用人工肝或紧急肝移植治疗 * 什么是保肝？？？ 预防肝功能损害 延缓肝病进程 保护肝细胞 恢复肝功能指标 血液、肿瘤科 消化科 普外科，肝胆外科 感染科 * 什么是血液科的保肝？？？ 保肝 血液科-我的学科我做主 有肝病既往史 未发生DILI 发生DILI 保护肝细胞，恢复肝功 预防肝功能损害 恢复肝功能指标 * 指南推荐 对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等， 推荐使用解毒药物或/和防肝损伤药物，比如S-腺苷蛋氨酸。 * 共识推荐 《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》 保肝药物选择原则： 1.简化用药：目前临床医生往往同时使用多种保肝药物。一方面，药物作用机制可能雷同造成浪费；另一方面，多种药物进入体内，反而加重肝脏负担。 最好选择1种多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多种途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。 2.疗效确切：最好选择临床疗效经循证医学证实的药物，如腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁和甘草类等。 * 喜美欣腺苷蛋氨酸的三大作用机制 增加胆汁的 流动和排泄 转甲基 促进膜磷脂合成 恢复肝细胞膜流动性 增加Na+-K+-ATP酶活性 修复肝细胞 抗氧化 胆汁酸 转硫基 谷胱甘肽 牛磺酸 硫酸盐 SAMe 转丙氨基 促进肝细胞复制、组织再生 半胱 氨酸 胆汁摄取 胆汁分泌 TNF α IL 10 炎症 纤维化 解毒保肝 退黄 保肝 * 腺苷蛋氨酸具有多重作用机制 解毒、抗氧自由基 保护细胞骨架 提高Na+-K+ATP酶活性 抗炎症介质、细胞因子 机制不详？ 磷脂酰胆碱 硫普罗宁 甘草甜素制剂 腺苷蛋氨酸 还原型谷胱甘肽 茵栀黄、苦黄 增加膜的流动性 1 2 3 4 5 * 恢复肝细胞膜的完整结构 ALT AST 血液中ALT/AST降低 阻止ALT/ AST 溢出 恢复肝细胞膜屏障作用 抵御了肝细胞对有害物质的耐受性 提高了营养物质和 电解质跨膜交换, 增加了酶类活性 解毒功能 改善 代谢功能 改善 有效恢复 肝功能 保肝治疗意义在于通过修复生物膜、抗炎和抗纤维化改善肝组织 保肝意义：修复细胞膜，恢复肝功能 * 腺苷蛋氨酸 5-羟色胺 多巴胺合成 情绪改善 独特作用机制 使用后情绪改善 SAMe 另一临床获益: 调节情绪作用 2013版指南特别指出： SAMe具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的代谢，增加神经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。 且研究发现SAMe可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可抗炎和抗纤维化。 * 72例银屑病 男性患者 单独接受环孢素 （10 mg/kg/d х 60d）治疗 （n=36） 环孢素(10 mg