药剂学第12章3幻灯片课件.ppt

第十二章 药物制剂的稳定性;第一节 概 述 ;研究药物制剂稳定性，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期。 具体是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。;第二节 药物稳定性的化学动力学基础;尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。 伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。 ;（一）零级反应;（二）一级反应;有效期 药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。 半衰期 药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。 ;零级反应;（伪）一级反应;第三节 制剂中药物的化学降解途径;一、水解;盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。;酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 ; ; 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 ;氧化也是药物变质的主要途径。 药物的氧化作用与化学结构有关。 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。;1.异构化 异构化一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 ;光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和??向异构(epimerization)。 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。;有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。;聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物和高聚物。这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。;对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。;第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法;制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。;许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] 式中，k0——参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。; 在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ ? pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 在pH较高时： 设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]， lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。 这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。;pH速度图;pH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸