抗结核药物肝损伤的预防与治疗医学文档.ppt

? （ 3 ）危险因素：饮酒或妊娠（ +1 分），无 饮酒或妊娠（ 0 分），年龄 ≥ 55 岁（ +1 分）， 年龄＜ 55 岁（ 0 分）。 ? （ 4 ）伴随用药：伴随用药的肝毒性不明确， 但发病时间符合（ -1 分）；已知伴随用药 的肝毒性，且与发病时间符合（ -2 分）； 有伴随用药致肝损伤的证据，如再用药反 应等（ -3 分）。 ? （ 5 ）除外其他非药物因素。 ? （ 6 ）主要因素：甲、乙或丙型肝炎，胆道 阻塞，酒精性肝病，近期有血压急剧下降 史；其他因素：原发病的并发症，巨细胞、 EB 或疱疹病毒感染。除外上述所有因素 （ +2 分），除外上述 6 个主要因素（ +1 分），可除外 4-5 个主要因素（ 0 分），除 外 4 个以下主要因素（ -2 分），高度可能为 非药物因素（ -3 分）。 ? （ 7 ）药物肝毒性已知情况：在说明书中已 注明（ +2 分）；曾有报道，但在说明书中 未注明（ +1 分）；无相关报告（ 0 分）。 ? （ 8 ）再用药反应：再用药后 ALT 升高＞ 2 倍 ULN （ +2 分）为阳性；再用药后 ALT 升 高＞ 2 倍 ULN ，同时合并使用其他药物（ +1 分）为可疑阳性；再用药后 ALT 升高＜ 2 倍 ULN （ -1 分）为阴性。 ? 分值说明： ? ＞ 8 分为极有可能， 6-8 分为很有可能， 3-5 分为可能有关， 1-2 分为可能无关， ≤ 0 分为 无关。 ? 鉴别诊断 ? 病毒性肝炎 ? 巨细胞病毒感染 ? 自身免疫性肝炎 ? 酒精性肝病 ? 血吸虫性肝病 抗结核药物所致 DILI 的处理 ? 处理原则 ? 治疗前综合评估患者的结核病病情、肝损 伤程度、相关危险因素及全身状况等。 ? 仅 ALT ＜ 3 倍 ULN ，无明显症状，无黄疸， 可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝 损伤发生频率高的抗结核药物。 ? ALT≥3 倍 ULN ，或总胆红素 ≥ 2 倍 ULN ，应 停用肝损伤发生频率高的结核药物，保肝 治疗，密切观察。 ? ALT≥5 倍 ULN ，或 ALT≥3 倍 ULN 伴有黄疸、 恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素 ≥ 3 倍 ULN, 应立即停用所有抗结核药物，积极 保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综 合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极 采取抢救措施。 抗结核药物所致 DILI 的预防 ? 抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有 无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面 的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血 清血清免疫标志物等，必要时进行肝脏、 胆囊影像学检查等。 ? 有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物， 尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗 结核药物。 ? 应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药 物。 ? 对合并慢性乙型肝炎的患者，如具有抗病 毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗 病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗； 对合并丙型肝炎的患者，可根据其肝功能 状况，建议先进行抗结核治疗，再进行抗 丙型肝炎病毒治疗。 ? 建议对有高危因素的患者给予预防性保肝 治疗，对于无高危因素的患者是否常规给 予预防性保肝治疗，目前的证据较少，且 存在争议。 抗结核药物肝损伤概述 古蔺县人民医院感染科 闫文学 ? 药物性肝损伤 （ drug-induced liver injury,DILI ）：指在使用抗结核药物过程中， 由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性 损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反 应所致病理过程。 ? 全球 DILI 发生率 13.9/10 万，我国抗结核药 所致 DILI 发生率 8%-30% 。 ? 抗结核药物所致 DILI 居所有药物首位。 抗结核药物所致 DILI 的发生机制 ? 代谢特异质发生机制 ? N- 乙酰转移酶 -2 （ NAT2 ）基因多态性 ? 细胞色素 P450(CYP)2E1 的 C1/C1 基因型 ? 谷胱甘肽 -S- 转移酶基因（ GST ）多态性 ? GSTM1 基因型 ? 药物代谢产物对肝脏的细胞毒性作用 ? 直接毒性作用 ? 具有剂量依耐性 ? 个体发生率高 ? 氧化应激机制 ? 虽尚有争议，但动物实验及临床观察表明， 抗结核药物所致 DILI 中，有氧化应激机制 存在。 ? 抗结核药物联合治疗增加 DILI 的机制 ? 竞争性抑制胆红素排泄机制 ? 肝酶诱导机制 异烟肼 + 利福平 ? 诱导 CYP2E1 、 CYP2C9 、 CYP2C19 、 CYP3A4 等药物代谢酶基因活性