吡罗昔康β环糊精包合物研究.pdf

复旦大学 硕士学位论文 吡罗昔康-β-环糊精包合物的研究 姓名：吴江 申请学位级别：硕士 专业：药剂学 指导教师：方晓玲 论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除 了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的 研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作r明确的声明 并表示的谢意。 作者签名：基i三 日期：盈巫：』：![ 论文使用授权声明 本人完全了解复旦大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内 容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此 规定。 作者签名：鬈2二导师签名：主咝日期：2竺z盘。!』 复旦大学硕士研究生学位论文 摘要 摘要 吡罗昔康属于非甾体抗炎药的一种，抗炎作用强，但难溶于水，吸收缓慢， 口服后会导致胃肠道出血。将吡罗昔康制备成肛环糊精包合物后，可以加快药物 的溶出速度，降低对胃肠道的刺激性。本文对吡罗昔康．B．环糊精包合物进行了 研究，主要内容包括：(1)吡罗昔康的处方前研究；(2)吡罗昔康包合物制备方 法的筛选和工艺的优化；(3)考察了不同方法制备的吡罗昔康包合物的理化性质 和体外溶出行为；(4)将吡罗昔康包合物制备成胶囊剂，初步建立了质量标准， 并考察了稳定性；(5)考察了吡罗昔康包合物胶囊在beagle犬体内的药物动力学 过程和对大鼠的胃刺激性，与市售吡罗昔康片做了比较。 处方前研究表明，吡罗昔康在水中难溶，溶液pH值和酸的浓度均对药物溶 解度有影响，尤其在碱性条件下药物溶解度大大增加。包合物的相溶解度研究表 明，吡罗昔康．13．环糊精包合物的相溶解度图为AP型，通过相溶解度图可以推断， 药物与B．环糊精的包合比例可能是1：2以上。温度对包合平衡有影响，升高包合 温度不利于药物的包合。pH对相溶解度图的影响表明，结合pH调节和p-环糊 精对药物的包合作用，可以更大程度的增加药物的溶解度。 建立了包合率的测定方法，分别采用共沉淀法，研磨法、加热回流法和溶液 搅拌法制备了吡罗昔康．B．环糊精包合物，包合率的测定结果表明：溶液搅拌法 制备的包合物包合率最高。因此本文采用溶液搅拌法制备毗罗昔康包合物，通过 单因素考察和正交设计优选制备吡罗昔康包合物的最佳处方工艺，制得的吡罗昔 康包合物的包合率可达98％以上。 采用溶液搅拌法，通过不同冷冻速率下冷冻干燥以及喷雾干燥法挥去溶剂制 备吡罗昔康．13．环糊精包合物，用差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)和 x射线粉末衍射法(x．ray)进行包合物的验证，表明包合物已经形成。所得包 合物包合率均超过90％；3种包合物的粉体学性质均有不同；包合物的体外溶出 速率显著快于原料药和物理混合物，且相互之间也有差异。 采用喷雾干燥法大批量制备了三批毗罗昔康包合物，通过加入助流剂改善其 流动性，将其制成胶囊剂，并初步建立了质量标准，包括HPLC法考察有关物质、 溶出度、装量差异和铵离子检查，以及uv法测定总药物含量和游离药物含量。 影响因素试验结果表明，吡罗昔康包合物在高温和强光照射条件下均很稳定，而 在高湿条件下会导致去包合，游离药物含量上升。加速试验和长期试验3个月后， 胶囊的各项指标均符合要求，无明显变化。加速6个月试验和长期6、9、12、 18、24和36个月试验仍在进行中。 以beagle犬为对象，对毗罗昔康包合物胶囊和市售片剂进行体内药动学比 复旦大学硕士研究生学位论文 较，用统计矩原理进行血药浓度一时间数据分析。结果表明：吡罗昔康包合物的 达峰时间大大快于普通片