化学原料药合成工艺开发及其工艺验证 .ppt

* * * * 化学原料药工艺开发 及其工艺验证 一、引言二、化学原料药实验室工艺开发过程三、生产工艺验证过程 关键步骤和关键工艺参数的确认 工艺验证方案 工艺验证报告 四、结束语 期望就以下几个问题对大家有所帮助： 基于QbD理念，怎样开展实验室合成工艺研究？ 怎样识别关键工艺参数？ 怎样确定原料药的杂质谱？ 基于QbD理念，怎样制订生产工艺验证方案？ 基于风险评估，怎样判断研发阶段生产工艺验证结果是否通过？ 怎样判别产品或溶剂回收能否接受？ 国内化学原料药工艺开发的一般状况: 药物研究机构主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过程速度快；缺乏重现性、缺乏生产放大的可行性。 药品生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性；缺乏合成路线的创新、缺乏新的化工技术的应用。 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力。 存在问题: A、质量源于设计的理念在开发过程中并没有落到实处。 B、关键工艺参数未进行充分优化研究。 C、在工艺验证前的预试验不够，草率制订工艺验证方案，工艺验证实施过程冒很大的风险。 D、工艺验证仅仅是走形式，没有达到目的，其主要表现为： 对起始原料、中间体及最终产品的关键质量属性没有全面抓住； 对关键工艺参数识别，及其理解不到位； 验证过程各项指标的可接受标准制订依据不充分； 工艺验证的指导思想有误区------总以为无偏差才是最好的； 工艺验证是否通过的判据存在问题------应基于风险评估，符合科学及符合有关法规。不是简单的指标评估。 参照有关法规及技术指导原则进行开发，如ICH Q7a、 ICH Q11、药审中心发布的有关技术指导原则等。 初步合成路线的确定，首先从文献，特别是专利文献调研入手，其主要需要考虑的内容有如下七个方面： 第一轮研究：尝试性实验室研究 目的：评估合成路线的可行性，确定合成路线 1、确定起始原料（包括来源、质量情况）。 2、投料量一般在1g至20g。 3、建立反应过程控制方法，中间体质量控制方法。要求控制方法要简单、快速。 4、尽快获得最终目标产品，确证其化学结构。 举例1 第二轮研究：对实验室工艺进行优化研究 研究各个单元反应。研究影响单元反应的各种因素，如投料配比、投料方式、反应温度、反应时间等。识别关键工艺参数，找到合适的工艺参数范围。举例2 研究各步反应终止后，物料的处理方式。目标产物的分离方法、纯化方法，质量稳定性。研究各步反应过程中杂质产生和去除情况。 举例3 3、成品精制是对原料药质量影响最大的步骤，早期研究时就必须深入研究。 选择精制用溶剂 研究析晶工艺 研究固液分离方法 研究干燥方法 研究成品的晶型、引湿性等 举例4 进一步完善过程控制，起始原料、中间体和成品的分析控制方法。深化对各物料的关键质量属性的理解。 该轮研究的投料量可在10g至100克。 通过制备或外购获得起始原料、中间体和成品对照品。 确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程，对固定工艺后制备的成品进行初步稳定性研究。 初步建立起始原料、中间体和成品杂质谱，明确各杂质的来源（原料带入？副产物？降解产物？） ，去除的难易程度，存在的一般水平。 举例5 第三轮研究：初步制订生产流程，开展工业化适应性研究 工业化生产的安全性考虑； 工业化生产的环境保护考虑； 放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究； 生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响； 生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响； 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属有机试剂等反应，须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设备突然损坏（如阀失灵、冷凝器破裂、真空泵停转）等情况。举例6 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的耐热性。 举例6a 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压滤、真空吸滤等分离方式，应研究物料性质和固分离方式。 4、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过程温度、PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。举例7 5、研究物料加入方式、加料速度、搅拌方式对反应过程的影响。在车间生产可能存在的问题： 传热速度不同；表现在降温或升温时间延长，温度波动范围宽； 传质速度不同；表现在加料过程长，短时间难使物料均匀，非均相反应混合效果差； 举例8 6、使用固体物料的反应，有时需要研究固体粒度对反应过程的影响 7、研究成品精制过程 活性炭用量对脱色效果的影响，研究活性炭与产品是否存在相互作用。 长时间的溶解过程及压滤过程对成品质量的