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第十章 生物学标志物在流 行病学研究中的应用 (Application of biomarker) ? 2019 学习目标 ? 掌握生物学标志物的概念 ? 掌握生物学标志物的分类 ? 理解生物学标志物的用途 ? 理解在流行病学研究中使用生物学 标志物应注意的问题 操作目标 ? 在设计应用生物学标志物的流行病 学研究时能够做到合理选择标志物 ? 阅读应用生物学标志物的文献时能 够分析其合理性 什么是生物学标志物 生物学标志物是从生物学介质中可以 检测到的细胞、生物化学或分子改变。 生物学介质包括各种体液（如血液、 尿液）、粪便、组织、细胞、头发、 呼气等。 为什么要用生物学标志物 ? 暴露测量：精确 ? 研究对象选择：减少错分 ? 机体反应：提前发现 ? 个体易感性： ? 暴露 ? ? 健康损害：有助于阐明 机理 从暴露到发病的途径 暴 露 内部 剂量 生物学 有效剂量 早期 反应 机体结构 / 机能改变 疾 病 个体易感性 生物学标志物的分类 ? 暴露标志物 – 内部剂量标志物 – 生物学有效剂量标志物 ? 易感性标志物 ? 早期机体反应及疾病标志物 内部剂量标志物 内 部 剂 量 标 志 物 举 例 标 志 物 暴 露 生 物 学 介 质 Cotinine 香 烟 中 的 尼 古 丁 体 液 铅 环 境 中 的 铅 体 液 及 组 织 ( 如 头 发 、 指 甲 、 牙 齿 ) 4-A * TNT 体 液 （ 血 液 、 尿 液 ） DDE DDT 脂 肪 组 织 黄 曲 霉 毒 素 食 物 中 的 黄 曲 毒 霉 素 体 液 致 突 变 实 验 化 学 性 致 突 变 物 体 液 * 4- 氨 基 -2,6- 二 硝 基 甲 苯 内部剂量标志物是在生物材料中测得的暴露物质或 暴露物质的代谢产物。 生物学有效剂量标志物 生物学有效剂量标志物举例 标志物 暴露 生物学介质 DNA 加合物 苯并芘 组织、白细胞 蛋白质加合物 环氧乙烷， TNT 红细胞 与重要的亚细胞靶结构相互作用的暴露 物质剂量即生物学有效剂量 。 易感性标志物 可测得的遗传或获得性因素的指示物。易感 性本身不引起疾病，但可影响暴露引发疾病 的概率。 易 感 性 标 志 物 举 例 标 志 物 暴 露 疾 病 α 1 抗 胰 蛋 白 酶 吸 烟 肺 气 肿 N - 乙 酰 转 移 酶 芳 香 胺 膀 胱 癌 芳 香 烃 羟 化 酶 吸 烟 肺 癌 生物学反应标志物 生物学反应标志物举例 标志物 暴露 生物学介质 染色体 致突性化学物质 断裂 白细胞 姊妹染色单体变换 白细胞 微核 粘膜 点突变 致突性化学物质 次黄嘌呤—鸟嘌呤磷酸核苷转移酶 白细胞 胸苷激酶 白细胞 癌基因活化 化学致癌物 组织 原卟啉升高 铅 红细胞 乙酰胆硷脂酶活性降低 有机磷杀虫剂 血浆 因对暴露反应而引起的靶细胞或组织的生物学改变 疾病标志物 某些疾病的亚临床期标志物 标志物 疾病 血清 α 胎儿蛋白 肝癌、胃肠疾病、胎儿 神经管缺陷 癌胚胎抗原 胃肠癌、其它胃肠疾病 肿瘤相关抗原 多种癌症 血清谷丙转氨酶 心肌梗塞 疾病标志物是一生物学或生物化学事件的指示物， 它预示着疾病的亚临床期或是疾病自身的一种表现 流行病学研究中常用的几种 生物学标志物 ? 暴露物质本身或其体内代谢产物 ? 染色体改变：如染色体畸变、姊妹染色单体 交换、微核等 ? DNA 加合物、蛋白质加合物、 DNA- 蛋白质 交联物 ? 各种酶类 ? 基因与癌基因 暴露剂量生物学标志物的用途 ? 综合反映多途径暴露 ? 综合反映飘忽不定的暴露 ? 将暴露发生时间同内部剂量联系起来 ? 研究急性暴露与健康结局之间的联系 ? 研究长期暴露与健康结局之间的联系 ? 从混合暴露物中区分出致病性物质 ? 增加对发病机制的认识 ? 估计总的健康危害 易感性生物学标志物的用途 ? 估计个体发病危险性 ? 增加对暴露 - 疾病联系强度估计的精 确性 ? 提供发病机理的线索 早期生物学反应和疾病生物学 标志物的用途 ? 有助于早期发现健康损害 ? 在建立队列时，将亚临床期疾病病人排除 ? 改进对疾病诱导期、潜伏期的估计 ? 确定暴露发生作用的疾病发展阶段 ? 使疾病的分类更为合理 例子 1. 用 TNT-Hb 加合物估计 TNT 暴露剂量 (1) ? 三硝基甲苯 (