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核苷酸代谢与遗传性疾病 摘要： 核苷酸是遗传物质核酸的基本结构单位，它具有多种生物学功用，如作为核酸合成的原料;.构成能量物质，如ATP、GTP、CTP等;参与代谢和生理调节，如cAMP是体内重要第二信使物质，参与信号转导;.组成辅酶，如腺苷是多种辅酶的组成成分;组成活性中间代谢物，核苷酸是多种活性中间代谢物的载体如UDP葡萄糖，CDP-甘油二酯，SAM等。鉴于核苷酸有如此重要的生理意义，因此它在代谢过程中的异常情况往往造成严重的后果，近年来不断发现由于核苷酸代谢而造成的一系列遗传性疾病。本文将以核苷酸的基本代谢情况为基础，分别从嘌呤和嘧啶代谢异常的典型疾病出发探讨有关核苷酸代谢与遗传性疾病。 关键词： 核苷酸代谢 嘌呤代谢遗传病 嘧啶代谢遗传病 核苷酸 核苷酸是核酸的基本结构单位，分为脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。而核苷酸则由碱基、戊糖和磷酸三种成分连接而成。构成核苷酸的碱基有五种，分别属于嘌呤和嘧啶。戊糖作为核苷酸的另一重要成分，脱氧核糖核苷酸中的戊糖是β-D-2-脱氧核糖，核糖核苷酸中的戊糖是β-D-核糖。核苷酸在体内分布广泛，细胞中主要以5‘-核苷酸形式存在。核苷酸具有多种生物学功用：1.作为核酸合成的原料;2.构成能量物质，如ATP、GTP、CTP等;3.参与代谢和生理调节，如cAMP是体内重要第二信使物质，参与信号转导;4.组成辅酶，如腺苷是多种辅酶的组成成分;5.组成活性中间代谢物，核苷酸是多种活性中间代谢物的载体如UDP葡萄糖，CDP-甘油二酯，SAM等。 核苷酸的代谢 核苷酸的合成代谢 一、嘌呤核糖核苷酸的合成 （一）从头合成途径 1.IMP的合成：其磷酸核糖部分由PRPP提供，由5-磷酸核糖与ATP在磷酸核糖焦磷酸激酶催化下生成。IMP的合成有10步，分两个阶段，先生成咪唑环，再生成次黄嘌呤。首先由谷氨酰胺的氨基取代焦磷酸，再连接甘氨酸、甲川基，甘氨酸的羰基生成氨基后环化，生成5-氨基咪唑核苷酸。然后羧化，得到天冬氨酸的氨基，甲酰化，最后脱水闭环，生成IMP。 2. AMP的合成：IMP与天冬氨酸生成腺苷酸琥珀酸，由腺苷酸琥珀酸合成酶催化，GTP提供能量。腺苷酸琥珀酸裂解酶催化分解生成AMP和延胡索酸。 3.GMP的合成：IMP先由次黄嘌呤核苷酸脱氢酶氧化生成黄嘌呤，再由谷氨酰胺提供氨基，生成GMP。 （二）补救途径： 1. 碱基与核糖-1-磷酸在特异的核苷磷酸化酶催化下生成核苷，再由其核苷磷酸激酶生成核苷酸。 2.嘌呤与PRPP在磷酸核糖转移酶催化下生成核苷酸。 （三）调控 从头合成途径受AMP和GMP的反馈抑制，第一步转酰胺酶受二者抑制，分枝后的第一步只受自身抑制。 二、嘧啶核糖核苷酸的合成 （一）从头合成途径 1．尿嘧啶核苷酸的合成：谷氨酰胺与碳酸氢根在氨甲酰磷酸合成酶催化下生成氨甲酰磷酸，消耗2个ATP。氨甲酰磷酸与天冬氨酸生成氨甲酰天冬氨酸，闭环氧化生成乳清酸，再与PRPP生成乳清苷酸，脱羧生成UMP。 2．CMP的合成：UMP先与2分子ATP反应生成UTP，在CTP合成酶催化下与谷氨酰胺、ATP生成CTP。 （二）补救途径： 尿嘧啶可与PRPP生成UMP，也可与1-磷酸核糖生成尿苷，再被尿苷激酶催化生成UMP。胞嘧啶不能与PRPP反应，但胞苷可被尿苷激酶催化生成CMP。 （三）调控： 氨甲酰磷酸合成酶受UMP反馈抑制，天冬氨酸转氨甲酰酶和CTP合成酶受CTP反馈抑制。 三、脱氧核糖核苷酸的合成 （一）从头合成 1．核糖核苷酸的还原：由核糖核苷酸还原酶体系催化，包括4种蛋白，可将NDP还原为dNDP，需镁和ATP。各种核苷一磷酸酸可被特异的核苷一磷酸激酶催化生成核苷二磷酸，核苷二磷酸激酶特异性很低，可催化核苷二磷酸和核苷三磷酸的相互转变。 2．碱基和脱氧核糖-1-磷酸可由磷酸化酶合成脱氧核糖核苷，再由脱氧核糖核苷激酶生成脱氧核糖核苷酸。 （二）补救途径： 由碱基通过核糖核苷，然后生成脱氧核苷酸：碱基?脱氧核苷→脱氧核苷酸 核苷酸的分解代谢 （一）核苷酸的降解 核苷酸由磷酸单酯酶水解成核苷和磷酸，特异性强的酶只水解5’-核苷酸，称为5’-核苷酸酶，或相反。核苷磷酸化酶将核苷分解为碱基和戊糖-1-磷酸，核苷水解酶生成碱基和戊糖。核糖-1-磷酸可被磷酸核糖变位酶催化为核糖-5-磷酸，进入戊糖支路或合成PRPP。 （二）嘌呤的分解 1．水解脱氨：腺嘌呤生成次黄嘌呤，鸟嘌呤生成黄嘌呤。也可在核苷或核苷酸水平上脱氨。 2．氧化：次黄嘌呤生成黄嘌呤，再氧化生成尿酸。都由黄嘌呤氧化酶催化，生成过氧化氢。别嘌呤醇是自杀底物，其氧化产物与酶活性中心的Mo4+紧密结合，有强烈抑制作用。可防止尿酸钠沉积，用于治疗痛风。 3．鸟类可将其他含氮物质转化为尿酸，而某些生物可将尿酸继续氧化分解为氨和C