专家讨论会2 耐药突变预防浓度与抗菌药物合理应用.ppt

耐药突变预防浓度理论 与抗菌药物的合理应用 耐药突变预防浓度理论的提出 ? 1990 年 Baquero 1 最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突 变菌株的危险浓度区域 ? 2019 年 Dong 等 2,3 在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究 中确认存在这个浓度范围 ? 美国学者 Zhao 等 4,5 首先提出了细菌耐药突变预防浓度 (mutant prevention concentration ， MPC) 和突变选择窗 (mutant selection window ， MSW) 理论 1. BAQUERO F.J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 . 2. DONG Y , et a1. Antimicrob Agents Chemother.2019;43 ： 1756-1758 ． 3.ZHA0 X,DRLICA K.infect Dis. 2OO2;185(4) ： 561-565 ． 4. ZHAO X.Clin Infect Dis ， 2019 ； 33 ： S147-156 ． 5. DRLICA K. ASM News ， 2019;67:27-33. 抗菌药物浓度与菌落量的关系 MIC MPC 药物浓度 菌 落 数 Ⅰ 菌落生长不受影响 Ⅱ 菌落量减少并维持一定浓度范围 Ⅲ 菌落基本完全被杀灭 第一临界值 第二临界值 第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度 —— MIC 第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度 —— MPC Ⅱ Ⅲ Ⅰ MPC 与 MSW 的概念 ? MPC 概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的 最低抗生素浓度 –在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生 长 或者 –在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌 浓度 ? MSW 概念：在 MIC 与 MPC 之间的浓度范围 ( 见下图） 6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2019,p.433-438 用药后时间 血 清 或 组 织 药 物 浓 度 MSW MPC MIC MSW 是介于 MIC 与 MPC 之间的范围 MSW —— Mutation selection window ，耐药选择窗 ? 药物浓度在该范围内时 ? 抗生素敏感菌株被抑制 ? 不能抑制发生第一步突变的菌株 ? 耐药菌株亚群选择性增殖 药物浓度在 MSW 之上越长，越有利于清除致病菌 易感菌株和出现第一步 突变的菌株均不被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度 <MIC 易感菌株和出现第一步 突变的菌株均被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度 >MPC 耐药菌群 选择扩增 抗生素浓度在 MSW 内 氟喹诺酮类 MPC 与 MSW MPC MIC A B C A B C Time Con. Time CFU 图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与 MPC 关系 药代动力学药时曲线 细菌生长曲线 药 物 浓 度 细 菌 菌 落 数 各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同 ? 深入的研究发现，细菌耐药的发生与 抗菌药物应用具有必然联系 ? 但不同类别药物以及同一类别药物中 不同产品，对细菌耐药的诱导是不同 的 新氟喹诺酮类药物具有双重功效 －作用于两个靶位 环丙沙星 左氧氟沙星 诺氟沙星 曲氟沙星 培氟沙星 作用于拓扑异构酶 Ⅳ 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 同时作用于拓扑异构酶 Ⅳ 和 DNA 旋转酶 7.Masaya Takei ， et al. Antimicrob Agents Chemother . 2019 December; 45(12): 3544 – 3547. DNA 旋转酶和拓扑酶 IV 的功能及基因编 码 形成负性 DNA 超螺旋结构 A B C E DNA 旋转酶 ( 拓扑酶 II) 拓扑酶 IV gryA gryB parC parE 打开细菌染色体形成的环状结构 新型氟喹诺酮类药物具有双重功效 －对第一步突变菌株仍然有效 细菌的第一步突变主要发生于 parC 基因 主要作用于拓朴异构酶 IV 老一代氟喹喏酮类 对第一步突变菌株失效 同时作用于 拓朴异构酶 IV 和 DNA 旋转酶 新一代氟喹喏酮类