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· 基 础理 论与 方 法· 基因!环境交互作用研究方法：无对照病例研究 李大林 李立明 从目前的观点来看，可以认为很少有疾病是纯粹由遗传 表 无对照病例研究中遗传因素与环境因素的分布 ! 或者环境因素决定的，基因环境交互作用在许多疾病，特别 ! ; 是常见的慢性疾病或者是所谓的“复杂性状疾病”（ #$%’(! A B ）的发病中，具有非常重要的意义［ ］。基因环境 / )*+,) -,.’+.’. ! A # 交互作用可以理解为遗传因素对环境因素易感性的影响［ ］。 0 B $ % 表 在无对照病例研究中考虑虚拟对照时的分布情况 对于基因环境交互作用的深入研究，有助于了解人群易感 ! 性差异的原因，进而可以对环境与疾病、基因与疾病的关系 （ ） （ ） A B 有更深入的认识。目前许多对复杂性状疾病病因的遗传流 ; ; 行病学研究得到非常不一致的结论［ ］，没有考虑到基因 环 1 ! A B A B C A # $ % 境交互作用应该是重要原因之一。从另一个角度来看，如果 ’ ’ ’ ’ B # $ % 能够对基因环境交互作用有深入了解的话，我们就可以根 此时根据式（ ）可得： ! / 据个人的基因型，制定更有效的干预措施以及个人保健措 施［ ］。传统研究交互作用应用的方法是病例对照研究，但应 2 ’ ’ # $% （ ’ ）（ ’）（ ’ ）（ ’） ? A # A # $ A $ % A % （ ） 0 变换可得： 用病例对照研究进行基因环境交互作用的研究需要很大的 ! 样本量，同时一些潜在的因素可能会对研究结果有较大的影 响。近几年来，研究者提出，可以用其他的研究方法进行基 因环境交互作用的研究，例如无对照病例研究（ ! +.’!#34 ），病 例亲本研究（ ）等［ ］。我们将对 6!7 .)5-4 ! +.’!%+*’3)+ .)5-4 无对照病例研究作一简单介绍。 （ ’ ）（ ’） （ ） % #$ A % A % （ ’ ）（ ’） ? 1 # A # $ A $ 式（ ）的 左侧部 分 被 一 些 学 者 称 为 1 *#..!%*#-5) ! （ ），其 右侧为一般人群中不同环境暴露水平下遗传因素 DEF 各水平的比值之比，若在正常人群中遗传因素与环境因素相 互独立，即 的分布对的分布无影响，则式（ ）的右侧为。 一、概述 ; 2 / 年 等［ ］提出无对照病例研究可以用于研究 : /882 9+)’* 交互作用。在无对照病例研究中不采用对照，只对病例中已 因此，在无交互作用时， ，检验交互作用的存在与否， DEF ? / 只需检验 是否为即可。同时还可以作为交互作 DEF / DEF 用效应大小的指标，其值愈偏离 ，则交互作用的效应愈强。 知遗传因 素（ ）与环境因素（ ）的分布情况进行分析，判断在 / ; 以上所考虑的只是 与 都为二分变量的情况，在二者为分 疾病的发病中是否存在已知基因与已知环境因素的交互作 ; 类变量的情况下，此结论依然能够成立。 用，若交互作用存在，这种方法还可以对交互作用的效应进 由以上的介绍可以看出，无对照病例研究要求有两个基 行估计。此方法最初是基于 模型提出的，在此我们利 #=,.), 本假设必须成立： 交互作用的模式是值的乘法模型； 用四格表对其原理加以说明。 ! !! 基因型与环境暴露在目标人群中的分布彼此独立。如果 无对照病例研究是以交互作用的值（ ）乘法 !! *,. *+),# 这两个条件任一个不能得到满足，那么无对照病例研究就无 模型为基础的。在值乘法模型成立时，若不存在遗传因 !! 法检验基因环境交互作用的存在。同时，由于没有对照，无 素与环境因素的交互作用，则不同环境暴露水平下，相同水 ! 平的遗传因素的 !! 值是相同的。即设为 ， !! ; ? = ? ’ =’ 对照病例研究要求选择的病例尽量能够代表整个人群的情 况，以保证研究结果的真实性和可推广性。 时相对于 ，时的值，则交互作用符合值的 ; ? @ ? @ !! !! 二、统计分析 乘法模型时，有： !! !! !! =@ =/ =0 ? ? ? !! !! !! @@ @/ @0 ? ? ? !! =’ !! @’ （ ） / 无对照病例研究的资料通常可以有两种分析方法： 遗传因素与环境因素都是二分变量时，可以用四格表 /G 在此为简化起见，我们只考虑与 都为二分变量的情 进行统计分析。此时无对照病例研究的结果可以用如表 ; / 况。此时在无对照病例研究中可以得到表 的分布。 所示的四格表表示，其统计分析包括三步： / 此时若考虑一个以整个人群的情况，则可得到表 。 （ ）计算 0 / DEF 作者单位： 北京大学公共卫生学院流行病学教研室（李大 /@@@71