沙利胺的临床应用.pptxVIP

沙利度胺的临床应用简阳市人民医院肿瘤科 陈炀备注：部分内容来源于网络，版权归原作者所有，若有不妥之处请联系处理。发展历程沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1 近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病2006年 美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤1998年 美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害1994年发现沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗肿瘤作用1991年发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用1965年发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑1961年发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件1957年沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐1953年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014沙利度胺分子结构沙利度胺：里程碑式的手性药物是一种非巴比妥类镇静药物 和免疫调节剂1 分子式是C13H10N2O4在生理PH条件下有两种旋光异构体S异构体具有致畸作用R异构体有有镇静作用两种异构体能互相转换3D image of thalidomide1.《中国药典》（2010版）药代动力学沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低研究表明： 8名健康成年男性，给予单次剂量200 mg沙利度胺，其[1]吸收半衰期为1.7±1.05 h，消除半衰期为8.7±4.11 h；血浆浓度达峰时间为4.39±1.27 h，峰值为1.15±0.2 mg/L，血药浓度-时间曲线符合一级动力学的一室模型；几乎不溶于水和油脂，具有极低的急形毒性；口服后无明显的肝脏代谢，主要的消除途径是非酶水解作用，在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少，因此药物相互作用的危险性并不大;其药物分布及代谢的个体差异甚微[2]。1. Chen, T.L., et al. Drug Metab Dispos, 1989. 17(4): p. 402-5.2.《中国药典》（2010版）药代动力学：BBB沙利度胺可穿过血脑屏障BBB：blood-brain barrier2012，Basic【3】：T:42% vs L:11%2006，LMM【2】：30%~60%2003，LMM【1】：Clinical effectfirstCSF penetrationGisele Colleoni et al. Eur J Haematol 2003 : 70 : 198–199Yutaka Hattori et al. Eur J Haematol 2006 : 76 : 358–359Stacey Berg et al. Cancer Chemother Pharmacol 2012 April ; 69(4): 943–947.药理作用沙利度胺：镇静-抗炎-免疫调节 7.…… 6.降解IKZF1/3 5.抑制bFGF 4.抑制VEGF 3.抑制TNF-α IL-1β IL-6 2.中枢抑制 1.抗5-HT37.免疫调节 6.抗纤维化 5.抗肿瘤 4.抗血管新生 3.抗炎 2.镇静 1.止吐thalidomide 1,2inhibit1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.2. FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide [J]. Lancet,2004,363（9423）：1802JCO：沙利度胺的作用机制沙利度胺沙利度胺311、抗炎作用2、抗血管新生2123血管基质细胞 激活单核细胞CD8细胞IL-2↑Γ-IFN↑释放细胞毒介质3、抗肿瘤作用诱导肿瘤细胞凋亡21NK细胞Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.345临床应用各类炎性疾病肿瘤科的应用适应症 指南适应症Indication适应症批准情况超适应症依据FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA药典3诊疗指南专家共识皮肤科麻风结节性红斑 Erythema Nodosum leprosum?(ENL) Yes (1998) Yes Yes (2009) No Yes《中国药典》2010版《诊疗指南》2004版光敏性皮肤病 多形性日光疹,日光性痒疹Light Sensitive DermatosesNo No No No No 《中国药典》2010版结节性痒疹Prurigo Nodularis(PN)No No No No No 《中国药典》2010版坏疽性脓