实体肿瘤细胞免疫治疗.pptx

实体肿瘤细胞免疫治疗第一章 肿瘤细胞免疫治疗概况及发展史郝希山 任秀宝人民卫生出版社2010年肿 瘤 肿瘤（tumour）是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。第一章 肿瘤细胞免疫治疗概况及发展史三大常规治疗肿瘤治疗理想方法 —— 应是在特异性清除肿瘤细胞的同时，正常组织不受损。肿瘤的第四种治疗模式 肿瘤生物治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。 肿瘤生物治疗是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。肿瘤生物治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。肿瘤的生物治疗模式包括细胞性肿瘤疫苗治疗过继性细胞免疫治疗细胞因子治疗分子靶向治疗放免靶向治疗肿瘤基因治疗生物化疗一、细胞性肿瘤疫苗治疗 1902年 Leyden和 Blumen-thal就首先进行了瘤苗主动特异性免疫治疗 (ASI)的临床试验。 1959年，Graham使用自身瘤苗治疗232妇科肿瘤患者的实验总结：自身肿瘤疫苗能够用于治 疗患者，不良反应少见；但这种治疗方法并不能有效改变疾病的自然病程，因此不推荐使用这种方法。一、细胞性肿瘤疫苗治疗经历挫败，但人类没有放弃对肿瘤疫苗的研究。 随着人类肿瘤存在者特异性的抗原（TSA）被证实和人类肿瘤肿瘤相关抗原（TAA）基因克隆的成功，肿瘤的主动免疫再次被重视。 肿瘤疫苗主要有：细胞性疫苗、可溶性抗原疫苗、基因疫苗三大类 细胞性疫苗包括：肿瘤疫苗、树突状细胞（DC）疫苗。（一）肿瘤细胞疫苗 是将完整的肿瘤细胞经物理或化学方法处理以及基因修饰后接种于患者，其相关特异性抗原诱导患者免疫系统产生抗肿瘤免疫应答反应。1、自体肿瘤细胞：（带有全部肿瘤抗原、具有正常组织相同的HLA，因此无需分离TSA且不会引发集体的免疫排斥反应，是最理想的肿瘤抗原。但自身肿瘤难以获取。）2、同种异体肿瘤细胞系：优点-来源充足；缺点-1、HLA配型不同；2、肿瘤细胞抗原性存在差异。（一）肿瘤细胞疫苗 单独使用肿瘤疫苗难以产生足够强度的免疫应答，免疫佐剂的使用极大的改善这种情况（弗式完全佐剂、新城鸡瘟病毒（NDV）、卡介苗（BCG）、明矾、短小棒状杆菌等）（例如：1986年德国癌症治疗中心的Schriimacher应用禽类新城鸡瘟病毒（NDV）处理自身肿瘤细胞，然后回输给患者，这种瘤苗沿用至今。逐步应用于结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性和色素瘤等，取得一定疗效。（一）肿瘤细胞疫苗 瘤细胞缺乏MHCⅡ类分子和B7复合刺激分子，不能分泌增强机体免疫力的细胞因子；肿瘤疫苗刺激免疫反应有限。人们对肿瘤细胞进行基因修饰（CD80、CD86的基因），为T细胞活化提供第二信号，有效的抑制了肿瘤细胞的外周免疫耐受。 近年，白介素-Ⅱ、白介素-Ⅻ、GM-CSF等基因导入肿瘤细胞，通过细胞因子表达，改善肿瘤微局部微环境增强T细胞抗肿瘤的免疫效应。GVAX肿瘤疫苗（GM-CSF）基因修饰的肿瘤疫苗。（二）DC细胞疫苗 有效的肿瘤细胞毒性T淋巴细胞（CTL）应答需要专职抗原呈递细胞（APC）来激活。 DC细胞是高效的专职性APCDC疫苗有：1、直接应用的DC疫苗；2、基因修饰的DC疫苗1、直接应用的DC疫苗体外DC细胞培养同时用肿瘤抗原致敏DC。使其分化成熟，将携带肿瘤抗原信息的DC回输给肿瘤患者体内。常用的致敏DC的肿瘤抗原包括：灭活的瘤细胞、肿瘤细胞裂解产物、洗脱肽、肿瘤mRNA、肿瘤DNA、人工合成的肿瘤抗原肽等这种DC肿瘤疫苗既可以作为单一的肿瘤抗原载体，也可作为多种乃至整个肿瘤细胞的抗原载体。1、直接应用的DC疫苗1996年Hsu等用与肿瘤特异性蛋白结合的DC疫苗对4名滤泡性非霍奇金B淋巴瘤进行试验。1999年Tjoa等用前列腺特异性膜抗原（PSMA）致敏的DC疫苗治疗对激素耐受的前列腺癌患者。由于这类疫苗只能激活单克隆的CTL应答，由于肿瘤异质性和遗传不稳定性等因素存在，肿瘤特异抗原尚不清楚，决定了这类疫苗局限性。1、直接应用的DC疫苗随后，人们使用含多种抗原的肿瘤细胞裂解物、肿瘤细胞的酸洗脱物来致敏DC细胞，或使DC细胞与肿瘤细胞直接融合的方法产生多种抗肿瘤细胞抗体，提高DC疫苗的有效性和使用广泛性。Liau利用酸提取法从神经胶质细胞中提取肿瘤洗脱肽，体外冲击DC后回输神经胶质瘤模型老鼠体内，可延长其寿命。1、直接应用的DC疫苗Wen等使用自体骨髓瘤细胞裂解物脉冲DC后自体回输治疗多发性骨髓瘤；Kugler等用融合疫苗治疗进展期肾癌均取得较好疗效。2、基因修饰的DC疫苗通过基因重组技术，用逆转录病毒、腺病毒等载体，将外源性目的基因