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重症肌无力Myasthenia Gravis郭继强新乡医学院免疫学教研室概 述定 义 重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）介导的,细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经一肌肉接头（NMJ）处传递障碍的自身免疫性疾病，病变主要累及 NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor, AchR)。临床表现任何年龄组均可发病女性多于男性多起病隐袭，首发症状多为一侧或双侧眼外肌麻痹主要临床特征是受累肌肉呈病态疲劳，晨轻暮重呼吸肌、隔肌受累可出现咳嗽无力、呼吸困难MG病理学改变 肌肉本身的变化不是很明显。50%的病例肌肉有淋巴细胞浸润，灶性肌坏死。最突出的改变在神经－肌接头处，电镜下见突触后膜皱摺减少，突触后膜平坦，突触间隙增宽。临床分型Osserman分型I型：眼肌型（15％－20％） IIA型：轻度全身型（30％） IIB型：中度全身型（25％）III型：重症急进型（15％） IV型：迟发重症型（10％）其他分型（1）青少年型和成人型 常见（2）新生儿 MG母 婴（3）先天性MG遗传（4）药源性MG氨基糖苷类药MG流行病学欧美发病率5-12 .5/10万人，患病率50/10万人。各年龄组均可发病，我国及日本，儿童发病率高于欧美，占总数的15-20%。很少发现家族性患者。40岁以前发病者，女性显著多于男性，约3：1。40岁以后发病者，男性居多，其中伴有胸腺瘤的比例较高。MG发病机制 由于神经一肌肉接头处神经递质传递受阻，引起肌肉运动障碍。神经-骨骼肌接头（突触）的构成神经末端-突触前膜肌膜的终板—突触后膜突触间隙递质兴奋-收缩偶联AP传导至末梢突触前膜Ca2+内流囊泡释放乙酰胆碱（Ach）Ach扩散与后膜（终板） Ach受体结合量子释放Na+内流, K+外流，膜去极化AchE水解Ach终板电位肌浆网Ca2+释放肌纤维收缩MG的免疫病理 MG是人类疾病中研究的最清楚的自身免疫病，抗原为乙酰胆碱受体(AchR)，致病性抗体为乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)，靶器官为神经肌肉接头。乙酰胆碱代谢胆碱酯酶胆碱乙酰化酶胆碱胆碱乙酰胆碱乙酰辅酶AATP乙酸乙酰胆碱的合成与储存在运动神经末梢内进行.当兴奋传导到运动神经末梢时, 乙酰胆碱释放.乙酰胆碱受体 乙酰胆碱受体：跨膜糖蛋白，5个亚单位组成，一个受体能结合2个Ach分子。结合后通道开放，引起钠内流和钾外流。MG相关自身抗体AchR抗体1. 封闭抗体的作用 ，阻断Ach与 AchR的结合，是产生症状的因素之一，但非主要因素。2. 加速AchR的降解MG患者AchR的降解速度明显高于正常人。 3. 补体介导的溶解机制，免疫电镜发现突触后膜有C3、C9及免疫复合物的沉积，破坏了突触后膜引起AchR绝对数目的减少。C9的效应机制 C9使胞膜水、离子内流，导致细胞膨胀溶解。 补体损伤致运动终版纵管减少，AchR分布减少。AchR抗体诊断价值约80% MS患者血清AchR抗体阳性 ---Seropositive SPMG约20% MS患者血清AchR抗体阴性 ---Seronegative SNMGMG患者治疗后血清AchR抗体水平可下降AchR抗体水平与MG疾病程度无明显相关肌肉特异性激酶抗体（anti-MuSK Ab） 1. anti-MuSK Ab结合MuSK后抑制AchR聚集相关蛋白：肌管相关蛋白MASC、膜连蛋白RTAL、层黏连蛋白受体Laminin 2. anti-MuSK Ab结合MuSK后促进MuSK的内化，抑制AchR的聚集。MuSK抗体临床意义 1.70%SNMG患者MuSKAb 阳性。 2. MuSKAb 阳性患者通常急性或亚急性起病。 3.青年人较多，女性较多。抗连接素抗体（anti-Titin Ab） Titin作用：稳定肌纤维的结构，提高肌肉的张力和恢复力连接素抗原1. MGT-30： Titin 的主要免疫原性区域(MIR)位于肌小结A、I带之间。（早期MGT出现抗体）2. I带抗原： 位于肌小结I带。 （晚期MGT出现抗体） anti-Titin抗体与Titin抗原有高度亲和力，二者结合后可直接损伤肌肉的收缩功能，或通过激活补体引起肌细胞损伤。 心肌存在Titin抗原，交叉反应使anti-Titin抗体损伤心肌。Titin抗体诊断价值约85%MGT（MG合并胸腺瘤）患者血清Titin抗体阳性。部分晚期MG患者血清Titin抗体阳性。其他抗体雷诺丁敏感通道抗体（anti-RyR Ab）乙酰胆碱酯酶抗体（anti-AchE Ab）突触前膜抗体（ PsmAb）抗细胞因子抗体自身抗体如何产生？抗体B细胞T细胞胸腺胸腺与MG重症肌无力是T细胞依赖的自体免疫疾病 *80%重症肌无力病人伴有胸腺异常。 *33%-75%胸腺瘤病例有重