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安福定氨磷汀(amifostine)? ——唯一的放化疗细胞保护剂 * 背景 1959年，美国Walter-Reed 陆军研究所从4400多个化合物中筛选出的WR-2721(氨磷汀), 将氨磷汀作为核战争时军人防核辐射药进行研究, 显示了良好的核辐射防护作用和使用的安全性。由U.S. Bioscience开发，ALZA/MedImmune公司1994年上市。 * 背景 1994年 欧洲上市。 2019年 FDA正式批准 ALZA/MedImmune 氨磷汀上市, 用于卵巢癌顺铂化疗肾毒性保护。 2019年 FDA批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)顺铂化疗肾毒性保护。 2019年 FDA批准用于头颈癌放疗毒性保护。 2019年 SFDA批准 美罗银河生化 阿米福汀 上市 2019年 南京康海药业 2019年 安福定(海南资福医药)? * 氨磷汀化学结构 NH2-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2·3H2O 结构式: 分子式: 化学名称: S-2-[(3-氨丙基)胺]乙基硫代磷酸三水合物 * 作用机理 * 自由基生理生化 自由基: 在外层轨道中具有未配对电子的原子、原子团或分子。 O O O O H O H H O H + 入射光子 反冲电子 散射光子 自由基与周围分子反应为链锁级能放大。 核苷类自由基 脂质自由基 蛋白质自由基 * 活性氧组分(ROS)? 次氯酸 HOCl 过氧化氮 ONOO- 氧化氮 NO? 单态氧 1O2 过氧化氢 H2O2 过氧化自由基 ROO? 氢氧自由基 ?OH 超氧自由基 ?O2- * 放射生物学基础 中子、a粒子直接损伤DNA、细胞膜、微管 X射线和γ射线间接损害, 1/3由反冲电子直接与靶分子作用, 2/3由反冲电子与水反应产生自由基,后者损伤靶分子。 氧效应: 氧参与射线对靶分子的损伤作用的敏感性。亲电子氧与自由基外层配对电子结合形成过氧化物，后者与周围分子发生不可逆损伤反应。 * 作用机理 清除化疗和放疗产生的自由基 高浓度的WR-1065能与化疗药品的活性代谢物结合而产生解毒作用； 与DNA 和核蛋白结合，减少DNA和核小体降解，减少正常细胞凋亡； WR-1065减轻化疗所致细胞毒性和突变。 氨磷汀活性代谢产物WR-1065作用机制: * 组织特性导致WR-1065分布差异 少 多 血管分布 慢-被动转运 快 易化扩散 WR-1065进入组织 低 幔 低 低 肿瘤组织 高 快 高 高 正常组织 WR-1065浓度 WR-1065生成 PH值 ALP含量和活性 * 作用机理 毛细血管壁上高碱性磷酸酶活性 正常组织比肿瘤组织具有较高的pH值和较好的血管分布。在正常组织中WR-1065形成和进入组织的速率比在肿瘤组织更快。 氨磷汀及其代谢产物通过易化扩散进入正常组织，进入肿瘤组织的方式则为被动转运。正常组织比肿瘤组织更快聚积WR-1065。 正常组织和肿瘤组织中药物浓度相差50-100倍，且在1小时内两者浓度保持10倍之差。 * 氨磷汀的药动学 氨磷汀在体内快速地代谢为WR-1065, 平均清除半衰期为1小时。WR-1065 Tmax=15分钟。 静注氨磷汀740mg/m2或910mg/m2，氨磷汀在血浆中快速地被清除，其分布半衰期(t1/2α)1min, 清除半衰期(t1/2β)约8min。 氨磷汀的疗效具有明显的时间-浓度效应！ * 适应症 预防卵巢癌、非小细胞肺癌铂类化疗肾毒性和血液毒性 预防头颈癌放疗所致口腔粘膜炎和口腔干燥症 预防直肠癌放疗所致直肠炎 (包装: 0.5(1支)/盒，10盒/中盒，10中盒/箱)? * 骨髓增生异常综合症(MDS)? 安磷汀250-340mg/m2(500mg/次), 3-6分钟静脉输注， 每周3次，连续3周，观察2周。有反应的病人继续应用5-周治疗方案，可长达6个疗程。 * 剂量和用法 1．化疗 氨磷汀起始剂量为500-600mg/m2, 先溶于9.5ml生理盐水，再用NS稀释为50ml, 化疗前30分钟开始输注，15分钟输注完。(也可以在化疗2小时、4小时各再给药一次，共3次。) 推荐: 740mg/m2, 约1000mg/次)? 2．放疗 氨磷汀起始剂量为200mg/m2,溶于10ml NS，每次放疗前30分钟内，3分钟缓慢静脉注射。 推荐: 340mg/m2(500mg/次)。 * 剂量和用法 给药前应充分补液。输注中病人保持仰卧位。 注射前和注射后每5分钟监测血压。如果病人出现收缩压降低，超过20-25%时应该中断输注。如果血压5分钟恢复正常且病人无症状，可以继续输注全量氨磷汀。 推荐给予止吐药治疗, 即在给予本品前1-3小时及给药同时, 静脉注射地塞米松10-20mg和5-HT3受体拮抗剂(昂丹司琼8mg、托烷司琼5m