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从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验 结合一些临床试验的例子对优效、等效和非劣效试验再做一点阐述, 权当加深理解吧。
让我们 先看 一个 简单 的 例子 (J Am Acad Dermatol 2003;48:535-41) :
为了证 实地 氯雷 他定 对 慢性 荨麻 疹的 疗效 和安 全性 ,研究 者设 计 了一 项地氯 雷他 定对 比安 慰 剂治 疗慢 性荨 麻疹 的随 机对 照双 盲试 验。本试 验选择 的主 要终 点是 与 基线 相比 搔痒 评分 的变 化。 假设 标准 差为 1.0 分,每组需要 100 例病人在 0.05 的显著性水平上有 90%的把 握能检 验出两组 0.5 分或更多的差别。最后结果地氯雷他定与基线相比搔痒 评分的变化为 1.05 ,安慰 剂组为 0.52 , p0.001. 结论地氯雷他 定可 以有效治疗慢性荨麻疹。
以上这 个例 子就 是一 个 最经 典的 优效 性试 验的 例子 ,即通 过安 慰 剂对 照试验显示试验药物优于安慰剂,从而证实试验药物的 疗效。这 种安 慰对照 的优 效性 试验 在 临床 试验 的发 展进 程中 起到 了鼻 祖的 作用,以 前对于某种疾病还没有治疗药物的时候,一种 新药物的 出现,往 往会 选择安慰剂对照来证实疗效,当然随着越来越多标准药 物的出现 ,以 及出于伦理等方面的考虑,现 在安慰剂对照的试验也开 始变少,但 它 在药物研发中的地位是决不能抹杀的。
随着医学的发展,现 在各个疾病基本上都有自己有效的 治疗药物 ,这 时我们推出一种新药,往 往在选择对照时,不得不选择那些已有的有 效治疗药物,所以相比较安慰剂对照试验,阳性对照试验越来越多, 而阳性对照试验最理想的情况是,你的药物优于阳性对 照药物,这 和 上文中 提及 的安 慰剂 对 照试 验一 样,是 证实 你的 药物 的疗 效的 最 好的 也是最 有力 的方 法。这种 阳性 对照 的优 效性 试验 在现 在我 们的 临 床试 验中发挥了很重要的作用,怎 么说呢,一种新药的出现,如果它有突 破性的 进展 ,最大 的 证明 就是 你的 疗效 优于 现在 这种 疾病 的标 准 治疗 药 物 ,而 此 时 阳 性 对 照 的 优 效 性 试 验 就 是 你 证 明 你 疗 效 的 最 理 想 的 选 择。
给大家介绍一个药物研发历史上一个很著名的阳性对照优效性试验 的例子 - EVIDENCE 研 究。
2003 年 3 月 8 日,美 国 FDA 正 式 批准瑞 士雪兰 诺公 司的 Rebif (干 扰 素 beta-1a ) 治 疗 复 发 性 多 发 性 硬 化 。 此 次 FDA 批 准 Rebif 上 市 , 打破了另外一种干 扰素类药物 Avonex 的市场专有状态, Avonex 在 1996 年被 批准 用于 多发 性硬化 的治疗。那么 FDA 为 什 么批 准呢 ,其 中最重要 的依据就是一项 Rebif 与 Avonex 直 接比较的研究- EVIDENCE 研究,而 Rebif 的批准 则说明了如果有另外一种药物比原 有药物 更有 效或 者更 安 全的 话,那 么就 可以 打破 原有 药物 的市 场 专有 状态。
那么现 在我 们来 看一 下 EVIDENCE 的研 究设 计和 结果 吧 。 EVIDENCE 研究是一项比较 Rebif 与 Avonex 两种药物 治疗复发性多 发性硬化效果的大规模的研究,在 美国、加拿大以及欧洲的多个中心 进行。 677 名复发 性多发 性 硬化病人 被随机分 配到 Rebif 和 Avonex组,其 中 Rebif 组 339 例, Avonex 组 338 例 。主要 疗效 终点 为 治疗 24周后的无复发率。研究者把本试验设计为优效性试验,即证明 Rebif 优 于 Avonex , 而 在 进 行 样 本 量 计 算 时 , 则 假 定 Rebif 组 和 Avonex 组 治疗 24 周后的无复发率分别为 65%和 50%。研究结果 显示,治疗 24周后,Rebif组和Avo nex组无复发率分别为74.9 %和63.3 % ,p= 0.0005 , 而在其他的次要终点方面, Rebif 组也显著优于 Avonex 组。 最后研究结果证明, Rebif 在治疗复发性多发性硬化方面比 Avonex 更有效。
关于阳性对照的试验,能 作出优效来当然是最理想的结 果,但研究者 在设计这种试验时,往 往会遇到一个难题,一是对照药物的选择,另 一个就 是你有没有把握作出优效来,如 果你设计成优效试验,结 果作 出来确实优势,当 然是皆大欢喜,但如果作不出来,两种药物没有统 计学差异呢, 这时对结果的解释和结论的得出往往就会变得比较复 杂,最重要的
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