归纳生物大分子药物研究前沿.ppt

蛋白质、多肽药物载体型传递系统研究进展 c * 蛋白质、多肽药物的特点： 结构复杂，理化性质不稳定,口服给药易受胃肠道 pH、菌群及酶系统破坏,稳定性差 分子量大,生物膜穿透性差,吸收难,生物利用度低 药理活性高 生物半衰期短,体内清除率高 c * 市场上的多肽、蛋白药物制剂及存在的问题 肠溶片和肠溶胶囊 优点：患者顺应性好 缺点：多肽、蛋白生物利用度低 溶液剂和冻干粉针剂 优点： 疗效确切 缺点： 稳定性较差 多肽、蛋白半衰期短,多次注射给药 患者顺应性差 靶向性问题，在体内只与特定的受体结合起作 用，受体在组织的分布影响多肽的药效 c * 80年代开始国外主要研制的新剂型：非注射途径 给药及长效注射剂。 非注射途径给药:口服、鼻腔、肺部、颊含、直肠 、透皮、眼部、阴道等。 非注射途径给药的主要屏障是致密的肠上皮细胞 膜、胃酸和各种消化酶，即生物膜及酶屏障。 c * 研究多肽、蛋白非注射途径给药制剂的重点: 提高其对生物膜的通透性和抵抗酶的降解作。 主要方法有： 化学修饰 吸收促进剂 脂质体 固体微粒 c * 微粒穿过胃肠道上皮的3种可能吸收和转运途径 (I) paracellular uptake, (II) endocytotic uptake by enterocytes and (III) M cells. c * 载体型传递系统思路 用适当的载体材料包裹，以减少药物与胃肠道中的酶类的直接接触，避免降解 载体材料应具有生物黏附性，以利定位释放，提高局部的药物浓度，促进吸收 考虑使用吸收促进方法来增加药物对胃肠道上皮细胞的透过性。口服生物大分子药物可通过肠多肽转运系统及Peyer’s patches等吸收。 c * 载体－－实现药物传输之关键 c * 生物可降解材料有PLA，PLGA等 保护蛋白药物不受降解，延长释放时间，或脉冲释放 上市药物： 亮丙瑞林 (Leuprolide acetate) PLGA微球 那法瑞林缓释微球注射剂 重组人生长因子缓释微球注射剂 生物可降解微球 c * 氨化明胶微球(AGMS)鼻腔给药系统：动物试验表明，干粉状AGMS能够显著提高大鼠鼻腔胰岛素的吸收。药物和微球之间的静电作用被认为是影响药物释放行为的主要因素。 pH敏感微球: 一种pH敏感结肠定位微球提高了降钙素（CT ，Calcitonin）的口服生物利用度 IL-2-PLGA微球：现有给药方法受剂量依赖的毒性和副作用限制。局部给药的PLGA-IL-2微球实现了IL-2的缓释。 c * 原位微球：将药物与可生物降解的聚合物溶解在特定的溶剂中形成注射剂，当注入体内后，聚合物随着溶剂的扩散而固化，从而形成微球，达到控制释药的目的。与常规的注射微球和皮下埋植剂相比，原位微球具有制备工艺简单，控释可靠及使用方便的优点。 最近，FDA 批准了Atrix Lab公司生产的亮丙瑞林(leuprolide) 缓释注射液(商品名Eligard)，经小口径针头皮下注射后在体内形成微球，释放出亮丙瑞林，已用于晚期前列腺癌的姑息治疗。 c * c * 聚合物修饰 PEG修饰 （PEGylation） c * c * 脂质体（Liposome） c * 肺部给药胰岛素脂质体 肺脏表面积大, 粘膜层薄,血管丛丰富,为蛋白类药物的吸收的好途径。但人体气道的复杂性和呼吸运动的影响使得肺部给药问题重重。Huang等研制的载胰岛素脂质体气雾剂，包封率达40％，粒径约1μm,有效增加药物在肺部滞留时间,提高疗效。 胰岛素脂质体在小鼠肺泡内均匀分布 c * DepoFoam － IGF-1 DepoTech 公司开发了缓释多囊脂质体制剂技术(DepoFoam),它是一种脂质体多囊颗粒,每个颗粒内部有含水的药室，能溶解水溶性药物如蛋白质或多肽，室外由脂薄膜包裹。其中，Depo l (胰岛素样生长因子-1,IGF-1) 可以在体内连续10d 释放药物, 半衰期达142 h, 而未包囊的IGF-1仅为4h。 c * 胶束 有的肿瘤血管开口较小而脂质体体积过大，故难以通过EPR效应在肿瘤内部产生有效聚集。因此，一些体 积较小的传递 系统将更有效， 如蛋白－聚合 物结合物及载 药胶束。 c * 2.5 纳米粒 纳米粒 体内分布有一定靶向性 缓释特性 生物利用度提高 药物透皮吸收与细胞内药效发挥 c * 重组生物药物的研发过程 各种天然存在的治疗蛋白质 E. coli等微生物表达 药效