半合成青霉素类.ppt

青霉素及半合成青霉素类 青霉素类 2-烯 (重点) 青霉烯类 氧青霉烷类 碳青霉烯类  (一)天然青霉素(247页) 青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然 青霉素主要有五种,临床常用的是青霉素G和青霉素V。 名称 作用特点 药动学特点 青霉素G强抗G(+)菌、毒性低:不稳定、口服效差 易耐药、易过敏 吸收少 青霉素V同上。作用较弱 耐酸,口服吸收好 血有效浓度维持时间长。 青霉素X同上 吸收好、血药浓度较高 青霉素N对G()菌作用较强 口服吸收差  1.天然青霉素 青霉素G ①作用特点:杀菌力强,毒性低。窄谱、耐药性。有过敏反应。 例如:过敏性休克发生率约为04/万-4/万, 死亡率约为0.1/万 ②耐药性:细菌酶促青霉素分解失效等 (参见242页) ③作用机制: 胞壁的合成。靶点:粘肽转肽酶。 细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能,若出现缺损, 则细菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡。 细菌细胞壁的生物合成分为三个阶段 胞浆内粘肽前体(N-乙酰胞壁酸)的形成、 胞浆膜粘肽的合成、胞浆外粘肽的交 该类药物能抑制转肽酶的转肽作用,对粘肽的交联 过程具有阻断作用,,使细胞产生缺损,导致细菌死亡  ④结构特征:母核结构_青酶烷酸(双环结构) 化学结构、立体结构 (β-内酰胺环并氢化噻唑环) 二环的张力都比较大,加之青霉素结构中β-内酰胺环中羰基与 氮原子上的孤对电子不能形成共扼(呈半开书状),其稳定性 极差,易受到亲核性或亲电性试剂的进攻,使β-内酰胺环破裂 导致青霉素失效并产生致敏物。 官能团2a-羧基及双酰胺结构 (β-内酰胺环和6β-酰胺链) 立体结构—手性碳(2S,5R,6R)、环不共平面。 理化性质:呈酸性(pKa265~27),不溶于水 临床用其钠盐或钾盐,以增强其水溶性。 (钠盐的刺激性较钾盐小)。 室温下其水溶液不稳定,β-内酰胺易开环、分解 分解产物参见244页)(失效  ⑤青霉素的缺点 对酸性水溶液不稳定,只能注射给药,不能口服。 对碱性水溶液不稳定(成盐反应须十分小心进行),须做成粉针剂。 抗菌谱较窄,对革兰阴性菌的疗效差 在使用过程中,细菌易产生耐药性 有严重的过敏性反应(休克)。 为了克服青霉素的诸多缺点,自20世纪50年代开始,人们 对青霉素进行结构修饰。成功地解决了青霉素的不耐酸、不耐酶 和抗菌谱窄的问题,在口服、广谱、耐酶等半合成青霉素研究上 取得重大进展。  2、半合成青霉素不酸和础酶、窄谱过敏 ①耐酸青霉素: 侧链具有吸电子基团,具有耐酸活性—可口服 侧链C-取代基 药物名称 H 青霉素V CH3 非奈西林 CHCH 丙匹西林 上述耐酸青霉素,酰胺侧链的a-碳上都具有吸电子基, 由于吸电子基(氧原子)的诱导效应,阻碍了电子转移, 不易开环、分解,故对酸稳定(口服青霉素)  ②耐酶青霉素 在侧链酰胺上引入体积较大的基团,降低了与酶活性中心的 适应性,干扰细菌产生的β内酰胺酶与药物的作用。 甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶,可用于耐药 金葡萄引起的感染。前者口服吸收差,须注射给药;后者耐酸可 口服。异丙萘青霉素,对β-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定,作 用持久,并可抑制某些革兰阴性菌。 苯甲异恶唑类不仅耐酶,还能耐酸,抗菌活性也増强 侧链取代基 苯唑西林(248页) 奈夫西林 异丙西林 N 甲氧西林(249页) CH3 0 C  ③广谱青零素: 青霉素N(NH2-侧链)对革兰阳性菌的作用远低于青霉素,对 革兰阴性菌的效用则优于青霉素,进一步研究发现 侧链氨基是抗G(-)菌的重要基团 在青霉素G侧链羧基的位引入氨基(氨苄西林),改变了子的 极性,使其更容易透过细菌细胞膜,扩大了抗菌谱,(广谱) 。于是合成大量的广谱半合成青霉素(氨苄西林的衍生物: 参见252页) 用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺苄 西林,其对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用。 代表药物:氨苄西林,阿莫西林、苯唑西林。 252页 250贝 248页  3、青霉素水解示意图 青霉素 强酸 碱 弱酸(PH4) 青莓酸(A环开 青霉二酸 青霉醛酸青霉胺 青霉噻唑酸 -CO 青霉 青霉胺 参考书:“药物化学”尤启东主编462页