青蒿素作用.总结.pdfVIP

青蒿素类药物的药理作用新进展 摘要 　 青蒿素是从植物黄花蒿中提取的抗疟疾的活性成份 , 目 前 临床上广泛用于治疗疟疾。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄 生虫 ,包括疟原虫、血吸虫 ,而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿 瘤等多方面的药理作用。本文在介绍青蒿素抗疟疾作用 、应用和作 用机制的基础上, 对近年来青蒿素类药物的其它主要生物学作用研 究的现状进行综述 。 青蒿素,其衍生物包括二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯,均 含有过氧桥结构,属于新型倍半萜内酯化合物。除青蒿琥酯在碱性条 件下可溶外, 其它青蒿素衍生物均难溶于水。目前, 青蒿素类药物毒 性低,抗疟疾作用强,已替代了传统抗疟药 啉治疗疟疾的地位, 被 WTO 批准为在世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。近 些年研究发现 ,青蒿素类药物还具有其它方面的药理作用, 如抗肿瘤、 治疗细菌脓毒症等,使得这类药物备受关注。 1　 抗疟疾作用 在众多的青蒿素衍生物中, 青蒿素是最早被发现具有抗疟疾作 用的活性物质。后来人们对青蒿素化学结构进行了改造, 人工合成了 二氢青蒿素、蒿甲醚 、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物。这些衍生物保留 了原有的过氧桥结构, 但稳定性更好 ,杀伤疟原虫的作用更强 , 对 耐药性的疟疾也有很好的治疗作用。青蒿素不仅单药治疗疟疾作用显 著, 而且联合治疗疟疾效果更佳。 1.1 二价铁离子依赖的抗疟疾作用 　 目前, 有关青蒿素类药物的抗疟作用机理仍不清楚, 多数人认为 二价铁离子介导了青蒿素衍生物的抗疟作用 ,该作用与青蒿素的化 学结构密切相关 。 疟原虫破坏红细胞并吞噬血红蛋白后 ,疟原虫 体内的血红蛋白酶,主要是天冬氨酸蛋白酶 、半胱氨酸蛋白酶将吸收 的 血红蛋白催化降解成游离氨基酸, 同时释放出血红素和游离的 二价铁离子 ;二价铁离子再催化青蒿素类物质中的过氧桥裂解 , 产 生大量以青蒿素炭原子为中心的自由基和活性氧(reactive oxygen species,ROS),它们将修饰或抑制疟原虫生长所需要的大分子物质或 破坏疟原虫生物膜结构, 最终导致疟原虫死亡. 1.2 抑制血红素的内化 　 已知血红素经虫体的解毒机制聚合成不溶水的 、无活性的结晶 物质,即疟色素 ,其储存于虫体食物空泡内。氯喹对血红素具有较强 的亲和力 ,它通过竞争性结合血红素从而拮抗青蒿素的抗疟作用 ,但 青蒿素能抑制血红素的内化,从而阻断疟原虫对铁离子和蛋白质的利 用 。去铁胺 、苯甲酰腙吡哆醛和 1,2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮等铁 螯合剂均可渗透入红细胞膜, 抑制青蒿素和蒿乙醚的抗疟作用。 Hoppe 等直接观察到青蒿素可以长时间(12 h)和短时间(5 h)抑制疟原 虫对大分子物质的内化, 最高抑制率达到 85% 。这说明血红素必须 进入食物空泡内才能释放铁离子, 青蒿素抑制血红素内化可能是其 抗疟作用机理之一 。 1.3 与抗炎作用有关 　 血红素是迄今所知生物体内最强的脂质过氧化反应的催化剂, 具有刺激单核- 巨噬细胞释放炎症细胞因子的作用 。已经证实多种促 炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、巨噬细胞游走抑制因子(MIF)、 白细胞介素-12(IL-12)与疟疾患者发热和肝损伤有密切相关 。Aldieri 等发现 ,青蒿素可显著抑制诱导性 NO