血液病诊断思路四 20180807.docVIP

血液病诊断思路（四） 确定血液病的病因及发病机制：是天生/遗传性、天生或遗传遗感性、环境等外因？ 根据血液病的发病原因及机制可将其分为 (1) 先天/遗传性：是指出生后就带有疾病基因或染色体异常，称为germline性；如果这些基因或染色体异常来自父亲和/或母亲，称为遗传性（inherited）；如果出生携带的基因或染色体异常为胚胎期发育中形成，称为先天性。要同时分析患者及其父母的基因或染色体才能鉴别遗传性及先天性。（2）纯外因所致：如长期月经多，铁剂补充不够导致的缺铁性贫血。（3）在先天/遗传基因或染色体异常基础上再加一些外因作用引起，大多数疾病是此种类型。携带一些先天/遗传基因或染色体异常的患病概率明显高于其他人群，这些基因或染色体异常又被称为先天/遗传易感性基因或者染色体异常。这解释了为什么在相同外因条件下（如抽烟、接触化学毒物、辐射等），一些人患病，而另一些人不患病；一些血液肿瘤患者接受放化疗后易患其他肿瘤，而另一些不会。 既往的研究认为先天/遗传性血液病是罕见病，仅占5%,多见于儿童，主要根据家族史?临床表现?器官及其功能的异常，以及一些简单的实验室检查。近年来，随着检测技术尤其是基因测序技术的发展，发现天生/遗传血液病或天生/遗传遗感性血液病比预测的要多，很多天生/遗传性或易感性血液病并不表现出器官及其功能的异常；而且不仅仅见于儿童，越来越多的青少年及成人患者被诊断，年龄最大者达70岁。很多导致先天/遗传性或易感性血液病的基因被发现。2016年WHO在造血淋巴组织肿瘤分类中单独分出先天易感性髓系肿瘤（见另一篇公众号）。我们研究也发现，很多血液病与先天/遗传易感基因或染色体有关。这些患者的治疗路线和其它种类很不一样，我们应该较早鉴别，一旦发现有共性的基因，也将归入到分类系统中。 那些患者应该考虑进行先天/遗传性或易感性血液病的相关检测？ 美国临床实验室改进修正案(CLIA)建议任何骨髓增生异常综合征（MDS）/急性白血病（AL）患者，如有以下情况应检查先天/遗传易感基因： 其第一代或第二代亲戚中有急性髓系白血病（AML）?急性淋巴细胞白血病（ALL）?MDS?血小板减少?出血倾向?大细胞增加?指甲或皮肤色素沉着?口腔白斑?特发性肺纤维化?难以解释的肝脏疾病?淋巴水肿?不典型感染?免疫缺陷?先天肢体异常；45岁前发生血液肿瘤； 第一代亲戚在45岁前发生癌症，第一代及第二代亲戚中多人在50岁前发生癌症； 亲缘造血干细胞供者用标准程序采集不出足够的造血干细胞。 患者出生后或者在儿童青少年期就发生血液病、伴畸形、其家族中有血液病、自身免疫病、癌症患者。 我们曾发现一个患者11岁来就诊。他出生后即出现过敏，逐渐发生血嗜酸细胞增多，反复用激素好转；后来出现牙龈增生，活检为嗜酸细胞浸润。11岁出现口腔鼻腔严重肉芽肿（以嗜酸细胞及T细胞为主）、局部多种细菌感染，血免疫球蛋白及NK细胞下降，反复发热感染，抗生素和激素难以控制。我们检查父亲携带RAG1基因杂合子，易过敏；母亲携带多种自身免疫疾病相关基因的杂合子，健康。考虑孩子的疾病由父母亲基因共同影响所致，必须行异基因造血干细胞移植。在无非血缘供者的情况下，基因分析专家仔细分析了父母亲基因变异对功能的影响，选择用母亲做供者移植。已经持续完全缓解至今3年多。 上图是患者出现口腔、鼻腔严重肉芽肿的情况 患者的血液病难治或复发，或常规治疗后出现严重感染或其它并发症，或治疗后容易出现新的染色体或基因异常。 我们研究发现，先天/遗传易感基因或染色体变异是治疗相关肿瘤的重要原因。曾经有个儿童患者，普通化疗第一个疗程即出现严重感染，难以恢复；查出遗传性免疫缺陷基因，2个月后出现-7染色体异常，此后染色体异常越来越多，故建议行异基因移植。 我们曾经检查一些常规治疗无效的儿童再障患者，发现很多携带先天骨髓衰竭综合征的基因，停用环孢菌素A等免疫抑制剂后好转，病情严重需要移植。 血液病患者，父母近亲结婚或祖籍很近者 如广西广东籍的患者，有小细胞低色素贫血，应注意查地中海贫血相关基因等。 最近看了一例原发耐药的白血病患者，化疗4疗程仍不缓解，仔细追问其父母为近亲结婚，一哥哥1岁多死于血液病（诊断不清）。 诊断先天性/遗传性或易感性血液病的意义 对揭示疾病的发生?发展及恶化机制，从而发展新的防治方法及优生优育的价值 大多数都是外因和遗传因素共同作用产生的，比较研究这两种因素的作用及其权重，对了解不同基因的功能，发展新的防治方法，甚至优生优育都有重要价值。 随着检查的先天/遗传基因增加，发现目前疾病的诊断和传统的先天/遗传疾病的诊断可能会有颠覆性的改变，很多疾病其先天或遗传性或易感基因的组合千奇百怪，几乎没有患者的基因、染色体异常等组合一摸一样，疾病越来越进入代码病时代。究竟什么类型的先天