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Company Logo LOGO VEGF Pathway血管内皮生长因子信号通路 Company Logo 目录 01 血管的形成 02 VEGF及其受体 03 VEGF诱发的细胞内信号转导 04 VEGR信号通路的作用 05 作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂 Company Logo 01 血管的形成 血管生成:胚胎早期成血管细胞分化形成原始血管。 血管新生:即从已经存在的血管中构建出来新的血管,正常情况下血管新生仅发生在胚胎发育期,创伤愈合期和女性的生理周期,病理条件下也会出现异常的血管新生。 复杂血管系统的形成还需要其他信号通路,如:肝配蛋白、TGF-β(转化生长因子)、PDGF(血小板原生长因子)等信号通路 Company Logo 02 VEGF及其受体 VEGF: VEGFA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、PIGF(胎盘生长因子)、 orf viral VEGF同系物 VEGFR:VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGF信号转导受体。 Company Logo 03 VEGF诱发的细胞内信号转导 Company Logo 丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途径 VEGF结合到VEGFR2上,引起SHC磷酸化,活化的SHC与接头蛋白(GRB2)结合,GRB2通过SH2结构域结合鸟苷酸交换蛋白(SOS),使之接近Ras,然后进一步激活PAPK级联反应:Raf1→MEK1/2 →ERK1/2。 VEGF可诱导P38-MARK活化,P38-MAPK继而活化MAPKAPK-2/3,并使丝状肌动蛋白(F-Actin)聚合调节分子和热休克蛋白27(HSP27)发生磷酸化,引起肌动蛋白骨架的重组,产生EC移行。 Company Logo PI3K-Akt/PKB途径 VEGF与VEGFR2结合后,PI3K发生磷酸化,活化的PI3K与底物PIP2结合将其转化为PIP3,PIP3诱导Akt/PKB磷酸化。磷酸化的Akt既可通过磷酸化BAD和Caspase9(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶)抑制BAD和Caspase9的活性,诱导EC增生和移行,也可通过激活eNOS产生NO,控制造血功能和AMI(急性骨髓白血病)细胞的生长。 Company Logo Ca2+-磷脂依赖性激酶途径 VEGF活化PLCγ, PLCγ水解膜组分PIP2产生IP3和DAG。IP3诱导细胞内Ca2+释放,促进前列腺素的生成,提高血管渗透性。Ca2 + 使PKC结合并聚合至质膜,在DAG(二酯酰甘油)的作用下活化,PKC也可作为eNOS和Raf1-MEK1/2-ERK1/2的上游激活物,促进NO的产生,促进基因的表达和细胞的增殖。 Company Logo 04 VEGF信号通路的作用 VEGF/VEGFR2所介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活,引起血管通透性的改变,控制血管的新生。(在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应营养物质和排泄代谢物。) VEGF能够引起内皮细胞增生,引起其渗透性增强,导致血管肿瘤、血管渗透,水肿及炎症。 Company Logo 05 作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂 直接靶向VEGF的血管生成抑制剂 VEGF单克隆抗体(贝伐单抗, 世界上首个VEGF抑制剂) 可溶性VEGFR药物(Aflibercept) VEGF的反义寡核苷酸 作用于VEGF通路中其他信号传递分子的血管生成抑制剂 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼,世界上首个用于临床的多靶点抗肿瘤药物) 缺氧诱导因子抑制剂 Company Logo THANK YOU! Company Logo Company Logo LOGO
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