【2019年整理】药物性肝损伤的机制.docxVIP

药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝蠹性（可预测性肝蠹剂）和 特异质性反应（非预测性肝蠹剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求， 由于可预测性肝蠹剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数 是非预测性肝蠹药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效 关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制乂进一步分为代谢异常 和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解， 但与完全明了还有一 定的差距。现概述几种重要的机制。 一、蠹性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素 P450药酶作用,代谢转化为一些蠹性产物, 如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞 质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被 P450氧化产生的亲 电子基与肝细胞的大分子蛋白质的筑基 （半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则 为内源性解蠹剂，如蠹性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值， 就会造成 肝蠹性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚 与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解蠹，但也有一部分在 CYP1A2 CYP2E仰CYP3A4 的作用下，转化为蠹性产物 NAPQ1在服用治疗剂量时，NAPQ住细胞内与GSH 结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解蠹。 如果服用过量，可耗竭肝细胞内