西罗莫司药学特点及其在肾移植中应用.pptVIP

哺乳动物雷帕霉素蛋白酶抑制剂 西罗莫司及其在肾移植中的应用 常州市第一人民医院国家卫计委临床药师培训基地 免疫系统药物专业 教老师;钱卿 学员:徐宏伟  主要内容 背景 药理作用 肾移植中的应用 参考文献  背景 °1975年,加拿大 Avert实验室的 vezina等人从太平洋 Easler岛土壤样品中分 离到能产生西罗莫司的吸水链霉菌( (Streptomyees hygroscopicus) °197年西罗莫司被发现具有免疫抑制作用,1989年开始把西罗莫司作为治 疗器官移植排斥反应的新药进行试用。经过Ⅲ期临床试验,19年10月惠 氏制药研制的西罗莫司口服溶液在美国首次上市,FDA允许它作为一种安 全性较高的药物应用于临床防治肾移植排斥反应。此后1ng片剂也已在美 上市,获准与环孢菌素、类固醇联合用于肾移植病人的抗排异。 °之后美国FDA又批准了Wyet公司的免疫抑制剂 Rapamune(sirolimus,西罗 莫司)(Ⅰ的新标签,用于使用鸡尾酒疗法病人中撤除环孢素( ciolos∞oin)后 预防肾移植排斥的维持使用。这项新适应症允许在低中度免疫风险病人肾 移植2~4个月后撤出钙调神经磷酸酶抑制剂[l。  作用机制 西罗莫司化学结构属于“三烯大环 内酯类”化合物,白色结晶状圊体 难溶于水,可溶于甲醇、乙隧、丙 酮、氯仿等有札溶剂 进入细胞质后,与配体FK结合蛋白 结合,可能会调节mTOR的活性。 mTOR抑制白细胞介素2 interleukin Gmt sgns 2I2)介导的信号转导,从而会导 致细胞周期停滞在G1期 西罗莫司通过细胞因子阻断T细胞 和B细胞的激活反应,从而阻止细 周期的进展和增殖;相反,他克 莫司和环孢素则抑钊细胞因子的产  西罗莫司药动学特点 吸收:西罗莫司口服液的平均生物利用度为 分布西罗莫司的平均分布容积为1L/kg 14%。与口服溶液相比,西罗莫司片剂的 %的药物与白蛋白结合。西罗莫司浓 生物利用度高出27%。 度最高的是红细胞(95%)。其次是血 食物的影响:食物摄取影响西罗莫司的吸 浆(3%),淋巴细胞(1%)和粒细胞 收。有报道,高脂早餐与空腹服用西罗莫 通常血液/血浆比例约为30 使得AUC下降约34%,Cmax延长35 在动物研究中,在心脏,肠道,肾脏 倍。为了最大限度地减少由食物引起的西 肝脏,脾莊,肌肉,肺和睾丸中发现高 罗莫司浓度下降,一般推荐患者通常在进 浓度。组织/血液比通常20。达峰时间: 食后后一到两个小时,在上午8点服用西 服溶液:1至3小时;片剂:1至6小时 罗莫司[3  西罗莫司药动学特点 代谢广泛的在排:西罗莫司的全身清除率为 西罗莫司片 肠壁通过P糖蛋17至240mL时/kg。在西罗 白和肝脏通过莫司的口服钊剂清除中表现出较 Sirolimus Tablets YP3A4转化为大的个体差异,据报道亚洲人与 7种主要代谢物,黑人患者相比,黑人患者的清除 已知的代谢物包率高出4% 括羟基西罗莫司 去甲基西罗莫司西罗莫司主要在粪便中排沚,尿 和羟甲基西罗莫中百分比很小,每日一次给药 罗莫司的消除半衰期为57至63 代谢产物与西罗小时[4] 莫司原形相比的 免疫抑制活性  不良反应 常见不良反应类型 西罗莫司 与CsA和FK506相比,SRL最大的优点是没有肾毒性 毒性 主要变现为转氨明显升高、偶有乳酸脫氡酶升高 内分泌紊乱 易发生高甘汩三酯血症、高胆圉醇血症、高血糖 感染 可发生咽炎、咳噘、哮喘、上呼吸道感染、肺纤维 化等 潜在恶性肿瘤 诱发淋巴瘤和其他恶性肿癯、尤其是皮肤癌、应减 少在阳光下和紫外线下接触 中枢神经系统紊乱 头痛、失眠、情绪不稳定、焦虑,偶有心悸、晕厥」 房颤、心动过速等 胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻,严重者出现消化性渍疡 骨髓扣能」 血小板减少、白纽胞减少、血红蛋白降低 切口愈合不良、蛋白尿、痤疮、皮疹、听力障碍 白内障等  药物相互作用 药物类别或名称 相互作用 肝药酶簙抑钊剂:奧美拉唑、可的松、咪达唑抑制了CYP3A4及P-蛋白转运活性的药物,增加了西罗莫 仑、氟康唑等 血药浓度和毒性 肝药酶诱导剂:巴比特、苯妥英钠、卡马西平诱导抑制了CYP3A4及P-蛋白转运活性的药物,降低了西罗莫 司的疗效 罗莫司可能会增加环孢素的不良反应如血小板减少的发生率, 另外环孢素可能会增加西罗莫司的血药浓度(CsA是CYP3A4 和Pgp的作用底物和抑制剂)5l 克莫司和西罗莫司具有高度蛋白质结合率并且具有共同 的代谢途径(两者都是CYP3