硝苯地平制备以与合成.docxVIP

.. . . .. 硝苯地平 一、简介 硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是 20 世纪 80 年代中 期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰 / 谷比值高，导致了神经体液活化， 经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。 但药效时间短， 血压波动大， 尚有负性肌力和负性传导作用。 增加冠心病患者的死亡率。 二、基本资料 通用名：硝苯地平 化学名称： 2， 6- 二甲基 -4-(2- 硝基苯基 )-1 ， 4- 二氢 -3 ， 5- 吡啶二 英文名： NIFEDIPINE 分子式： C17H18N2O6 结构式： 分子量： 346.34 主要成分：心痛定 nifedipine 性状：片剂，喷雾剂。 药品类别：抗心绞痛药 作用类别：降血压药 质量指标：注册标准 。 三、合成路线 3.1 基本原理 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 CH 3COCH 2COOCH 3 + NH 3 + CHO NO 2  甲酸二甲酯 NO 2 CH 3OOC COOCH 3 H 3C N CH 3 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由 2 分子酮酸酯 和 1 分子醛、 1 分子氨缩合成环得到。机理如下： 学习参考 .. . . .. RCOCH 2 COOR 1 + H 2O RCCH 2 COOR 1 RC CHCOOR 1 NH 3 NH NH 2 A R 2CHO + R 3COCH 2 COOR 4 H 2 O R 2CH C COR 3 NH 3 COOR 4 B R 2 R1 OOC CH R 2HC COOR 4 R 1OOC H C COOR 4 + C C H C C C O R R C C NH 2 R 3 NH H O R 3 2 R1OOC C H COOR 4 H R 2 HR 2 H C H C R1OOC COOR 4 R1 OOC C C R R3 R R NH 2 O R 3 N N H 当 R1 和 R4， R 和 R3 分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体 A 和 B 不必分离，可 一锅法合成得到目的物。但当 R1 和 R4，或 R 和 R3 有一对不同，或两对都不相同时，中间 体 A 和 B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 3.2 试剂与规格  COOR 4 R3 邻硝基苯甲醛 CP 或 AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或 AR 97% 氨水 C.P. 或 AR 28 ～ 30% 甲醇 C.P. 或 AR 3.3 物理常数及化学性质 邻硝基苯甲醛 : 分子量 151.12 ，浅黄色针状结晶， 熔点 44 ～ 46℃，沸点 153℃ /3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯 : 分子量 116.11 ，无色透明液体，沸点 169 ～ 171 ℃， n 20D 1.418, d 204 1.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部 分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平 : C 17 H18 N2O6, 化学名称 , 2,6- 二甲基 -3,5- 二甲氧羰基 -4- （ 2- 硝基苯基） -1,4- 二氢吡啶。 分子量 346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末， 熔点 171～ 175℃ , 无嗅， 无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 3.4 操作步骤 100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌 , 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛 7.7g 学习参考 .. . . .. (0.05 mol) 、乙酰乙酸甲酯 13.9g(0.12mol) 、甲醇 13 mL 和氨水 (25 ～ 28%)5.5 mL (0.08 mol) 。搅拌下缓缓加热， 0.5h 后至回流，反应 2～ 3h 后，取少许反应物，以 TLC 色谱检 查反应情况，整个回流过程大约需要 3 ～ 4h。静置，冷却至 5℃，析出黄色结晶，布氏漏 斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按 7-8 倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过 滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤， 75℃下干燥，得到浅黄色结晶 10～ 11.5g ， 熔点 172 ～ 174 ℃。产率 60～ 65%。 3.5 合成装置 3.6 注意 1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。 2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应详细记录。 四、制备工艺设计 4.1 工艺流程图： 学习参考 .. . . .. 4.2 制备工艺： 本次设计采用湿法制粒。 将原料硝苯地平过